2025年11月18日，喬治城大學(xué)醫(yī)學(xué)院Kathleen A. Maguire-Zeiss在Journal of Neuroinflammation發(fā)表：Age-related inflammatory changes and perineuronal net dynamics: implications for aging，揭示了年齡相關(guān)的炎癥變化與神經(jīng)元周圍網(wǎng)結(jié)構(gòu)動態(tài)對衰老的影響。

衰老本身即可導(dǎo)致認知下降、腦萎縮、蛋白聚集、衰老細胞累積和神經(jīng)炎癥（即炎性衰老）并增加阿爾茨海默病和帕金森病風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)，衰老對不同腦區(qū)的影響具有特異性：海馬表現(xiàn)為PNN累積、炎癥和功能障礙，而紋狀體則在炎癥狀態(tài)下仍保持PNN穩(wěn)定。這提示神經(jīng)炎癥驅(qū)動了衰老相關(guān)的PNN改變和認知衰退，支持開發(fā)腦區(qū)特異性、靶向PNN調(diào)控的干預(yù)策略以促進健康腦老化。

圖一 巴恩斯迷宮中空間記憶表現(xiàn)的年齡差異

鑒于認知功能障礙與衰老、神經(jīng)退行性變以及細胞外基質(zhì)變化相關(guān)，作者在分子分析前14天進行了一系列行為學(xué)測試。采用巴恩斯迷宮評估海馬依賴的視覺空間記憶。

結(jié)果：

在訓(xùn)練階段，除第3天外，年老小鼠找到目標洞口的速度與年輕小鼠相當，而這一短暫缺陷在第4天訓(xùn)練中得到恢復(fù)。然而，在探測試驗中，年老小鼠定位目標洞口所需時間明顯更長且進入目標洞口的次數(shù)顯著少于年輕小鼠。此外，年老小鼠在尋找缺失的逃生洞口時表現(xiàn)出效率較低的隨機搜索模式，而年輕小鼠則采用系統(tǒng)性的順序搜索策略。曠場實驗顯示，年老小鼠在總移動距離和平均速度方面無顯著變化，表明其運動能力未受損；在進入中心區(qū)域的次數(shù)和在中心區(qū)域停留的時間方面也無顯著差異，說明兩組小鼠的焦慮水平相似；此外，小鼠對特定角落無明顯偏好?？紤]到工作記憶缺陷也可能隨衰老出現(xiàn)，進一步進行了T迷宮測試。結(jié)果表明，年老小鼠在每次試驗的兩次測試中，其交替選擇次數(shù)和做出選擇所需時間均與年輕小鼠無顯著差異，提示年老小鼠并未出現(xiàn)工作記憶障礙。

圖二 年輕與年老小鼠海馬區(qū)PNNs和PV中間神經(jīng)元的定量分析

海馬依賴性記憶障礙可能源于神經(jīng)環(huán)路可塑性降低及視覺空間記憶鞏固受損。PNNs尤其是包繞PV中間神經(jīng)元的PNN在調(diào)控可塑性中起關(guān)鍵作用，其結(jié)構(gòu)在衰老過程中發(fā)生動態(tài)變化。

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結(jié)果：

研究發(fā)現(xiàn)，盡管年輕與年老小鼠在海馬和背側(cè)紋狀體中的PV陽性神經(jīng)元總數(shù)無顯著差異，但老年小鼠海馬中被PNN包繞的PV神經(jīng)元比例顯著升高。亞區(qū)分析顯示，CA2區(qū)域的PNN累積最為突出，不僅數(shù)量顯著增多，聚集蛋白聚糖的平均熒光強度也高于其他亞區(qū)。這些結(jié)果表明，衰老導(dǎo)致海馬（尤其是CA2）PNN過度沉積，可能限制局部神經(jīng)可塑性，進而參與年齡相關(guān)記憶障礙的發(fā)生。

圖三 小膠質(zhì)細胞活化與形態(tài)的年齡相關(guān)改變

接下來作者對年老和年輕小鼠進行了膠質(zhì)增生相關(guān)蛋白標志物的免疫染色分析。

結(jié)果：

研究發(fā)現(xiàn)，盡管海馬和紋狀體中小膠質(zhì)細胞總數(shù)在年輕與年老小鼠間無差異，但年老小鼠紋狀體的小膠質(zhì)細胞表現(xiàn)出明顯的活化特征：Iba1信號強度更高、胞體面積和周長增大（尤以背外側(cè)紋狀體最顯著）、末端點減少、分支復(fù)雜度下降（Sholl分析顯示5–25 μm范圍內(nèi)交叉點減少）。相比之下，海馬小膠質(zhì)細胞在形態(tài)和Iba1強度上變化不顯著且其分支普遍少于紋狀體。值得注意的是，即便在老年狀態(tài)下，紋狀體小膠質(zhì)細胞的分支仍多于海馬，提示其可能處于一種“高分支但功能失調(diào)”的慢性活化狀態(tài)，且該過程伴隨免疫相關(guān)基因上調(diào)。這些結(jié)果揭示了衰老對小膠質(zhì)細胞的影響具有腦區(qū)特異性，紋狀體比海馬更易出現(xiàn)炎癥相關(guān)的結(jié)構(gòu)重塑。

綜上所述，衰老過程中伴隨著腦區(qū)特異性的神經(jīng)炎癥、膠質(zhì)細胞活化和PNN穩(wěn)態(tài)改變，這些變化共同可能導(dǎo)致老年人常見的認知功能下降。本研究也強調(diào)，有必要進一步探索靶向炎性衰老的治療策略。

文章來源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03568-3

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