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編者按：

慢性腎臟?。–KD）患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較普通人群顯著升高，心血管事件往往早于終末期腎?。‥SRD）發(fā)生，成為CKD患者死亡的首要原因。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）作為CKD治療的核心藥物，既往重磅研究如DAPA-CKD等證實(shí)其在廣泛CKD患者中具有顯著的心腎獲益，但具體作用機(jī)制長(zhǎng)期以來(lái)尚未完全明確。近期，一項(xiàng)發(fā)表于頂刊NEJM Evidence的DECODE-CKD研究[1,2]首次披露了SGLT2i對(duì)CKD患者心臟結(jié)構(gòu)和功能的直接影響，為解析其心腎保護(hù)機(jī)制提供了關(guān)鍵臨床證據(jù)，也為CKD患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)管控帶來(lái)了全新思路。

一、研究背景

CKD與心血管疾病之間存在緊密的病理生理關(guān)聯(lián)，心臟結(jié)構(gòu)和功能的不良重塑是驅(qū)動(dòng)CKD患者心血管風(fēng)險(xiǎn)升高的核心因素。左心室重構(gòu)是心力衰竭的典型特征，在CKD患者中也較為普遍，且與CKD患者心血管疾病發(fā)病率、死亡率以及ESRD的進(jìn)展密切相關(guān)[3-5]。左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMi）作為心臟重構(gòu)的核心指標(biāo)，即便在無(wú)明確心血管疾病的人群中，也是預(yù)測(cè)未來(lái)心血管事件的強(qiáng)力指標(biāo)[2]，因此成為探究CKD患者心血管保護(hù)機(jī)制的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

SGLT2i最初作為降糖藥開(kāi)發(fā)，后續(xù)發(fā)現(xiàn)其在降低CKD患者腎臟疾病進(jìn)展、心力衰竭事件以及心血管和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)方面具有顯著效果，且這些效果獨(dú)立于患者是否合并糖尿病[6-8]，現(xiàn)已成為CKD治療的基石藥物。盡管如此，SGLT2i在CKD中發(fā)揮心腎保護(hù)作用的具體機(jī)制尚未完全闡明。目前主流假說(shuō)認(rèn)為，SGLT2i可通過(guò)滲透性利尿作用減少心臟負(fù)荷，改善心室負(fù)荷，進(jìn)而可能逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)[9-11]。然而，以往關(guān)于SGLT2i對(duì)心臟重構(gòu)影響的研究主要集中在心力衰竭和/或糖尿病患者中，對(duì)于CKD患者的研究相對(duì)較少，這也成為DECODE-CKD研究開(kāi)展的核心科學(xué)背景。

二、研究設(shè)計(jì)

DECODE-CKD是一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)，旨在評(píng)估達(dá)格列凈對(duì)CKD患者心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響。研究納入了估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）在20~59或≥60 ml/（min·1.73m2）且尿白蛋白肌酐比（UACR）≥200 mg/g的患者。參與者在基線和6個(gè)月隨訪時(shí)接受了臨床評(píng)估，包括超聲心動(dòng)圖和生化分析。

主要終點(diǎn)設(shè)定為6個(gè)月時(shí)LVMi的變化，次要終點(diǎn)包括心臟收縮和舒張功能的變化以及高敏肌鈣蛋白I、B型利鈉肽原、血紅蛋白、UACR等心腎生物標(biāo)志物的變化。

三、研究結(jié)果

（一）基線特征

在篩選的268例CKD患者中，222例被隨機(jī)分配到達(dá)格列凈組（n=110）或安慰劑組（n=112）。兩組基線人口學(xué)特征以及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)均衡。

總體來(lái)說(shuō)，患者平均年齡為67.5歲，29.3%為女性；在入組時(shí)，34.2%有心血管疾病史，5.9%有心力衰竭史，75.7%有高血壓，8.6%有糖尿病。CKD的最常見(jiàn)原因是高血壓性腎?。?5.7%）和多囊腎?。?6.7%）。治療前，兩組平均LVMi均處于正常范圍，左室肥厚（女性：LVMi>95 kg/㎡；男性：LVMi>115 kg/㎡）的總體患病率為10.4%。

（二）主要終點(diǎn)

治療6個(gè)月后，結(jié)果顯示，達(dá)格列凈組的LVMi平均降低了5.53 g/m2，而安慰劑組增加了4.35 g/m2，兩組之間的估計(jì)平均差異為-8.44 g/m2（95%CI：-11.83~-5.06；P<0.001，圖1左）。這一變化主要由室間隔厚度的減少驅(qū)動(dòng)，達(dá)格列凈組的室間隔厚度平均減少了0.08 cm（95%CI：-0.013~-0.05）。

圖1. 達(dá)格列凈對(duì)LVMi和左室質(zhì)量（LVM）參數(shù)的影響

亞組分析顯示，無(wú)論患者性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、基線eGFR水平、UACR分級(jí)、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）水平 、N末端B型利鈉肽原水平、是否合并心血管疾病或使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RASi），達(dá)格列凈降低LVMi的效果均保持一致，表明其心臟保護(hù)作用具有廣泛的適用性。

（三）次要終點(diǎn)

在心臟收縮功能指標(biāo)方面，達(dá)格列凈組左室質(zhì)量（LVM）下降12.14 g，安慰劑組則增加8.27 g，組間差異達(dá)17.5 g（95%CI：?24.50~?10.51，圖1右），進(jìn)一步佐證了心臟結(jié)構(gòu)的改善；但在LVEF、整體縱向應(yīng)變（GLS）等收縮功能指標(biāo)以及舒張功能相關(guān)指標(biāo)方面，兩組未出現(xiàn)顯著差異。這提示達(dá)格列凈對(duì)CKD患者的心血管保護(hù)效應(yīng)，主要通過(guò)逆轉(zhuǎn)心臟結(jié)構(gòu)重塑實(shí)現(xiàn)，而非直接改善心臟收縮或舒張功能。

生物標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果顯示，eGFR較安慰劑組下降更明顯（6個(gè)月時(shí)平均差異-2.15 ml/（min·1.73m2），95%CI：-3.71~- 0.59），但eGFR的短期下降符合SGLT2i的已知藥理效應(yīng)，通常不反映腎臟實(shí)質(zhì)損傷，也不影響持續(xù)用藥帶來(lái)的遠(yuǎn)期心腎獲益。其他指標(biāo)組間無(wú)顯著差異。

（四）安全性評(píng)估

達(dá)格列凈組與安慰劑組的不良事件發(fā)生率相近，整體安全性良好，與既往研究中達(dá)格列凈的耐受性特征一致。達(dá)格列凈組血紅蛋白水平升高（平均差異+0.23 mmol/l，95%CI：0.04~0.41），嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為4.5%，包括急性腎盂腎炎、血紅蛋白升高、缺鐵性貧血、便秘和缺血性卒中各1例，無(wú)死亡病例報(bào)告。

四、討論與總結(jié)

DECODE-CKD研究通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)，填補(bǔ)了SGLT2i在CKD患者心臟結(jié)構(gòu)影響領(lǐng)域的研究空白，核心價(jià)值在于首次為SGLT2i的心臟保護(hù)機(jī)制提供了直接的結(jié)構(gòu)學(xué)證據(jù)——達(dá)格列凈通過(guò)顯著降低CKD患者LVMi、逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，成為其降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵機(jī)制之一。這一發(fā)現(xiàn)與此前DAPA-CKD試驗(yàn)結(jié)果相互印證：DAPA-CKD證實(shí)達(dá)格列凈能降低CKD患者的心血管死亡和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，而DECODE-CKD則揭示了這一獲益的核心來(lái)源是心臟結(jié)構(gòu)重塑的早期改善。

尤為重要的是，DECODE-CKD納入的患者中僅8.6%合并糖尿病，遠(yuǎn)低于DAPA-CKD試驗(yàn)（67.5%）[7]，這一特征明確證實(shí)達(dá)格列凈的心臟保護(hù)作用獨(dú)立于降糖效應(yīng)，為非糖尿病CKD患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)管控提供了強(qiáng)有力的循證支持，進(jìn)一步拓展了SGLT2i的適用人群邊界。

臨床實(shí)踐中，應(yīng)關(guān)注CKD患者的心臟結(jié)構(gòu)評(píng)估。超聲心動(dòng)圖檢測(cè)LVMi可作為評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)和治療反應(yīng)的重要指標(biāo)，即使無(wú)明顯心血管癥狀的CKD患者，也可考慮進(jìn)行常規(guī)心臟結(jié)構(gòu)篩查，為SGLT2i的使用提供參考。此外，試驗(yàn)中達(dá)格列凈在不同eGFR水平、UACR分級(jí)、CKD病因、合并癥情況以及用藥背景等患者中的一致療效，提示其適用范圍廣泛，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者具體情況靈活選用。

盡管DECODE-CKD試驗(yàn)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，但仍存在一定局限性。首先，人群以白種人和男性為主，糖尿病患病率低但多囊腎患病率高于真實(shí)世界CKD隊(duì)列，可能影響結(jié)果外推；其次，干預(yù)組基線心血管疾病患病率（40.0% vs. 28.6%）較高，雖敏感性分析調(diào)整后結(jié)果未變，但仍可能殘留混雜；再者，隨訪時(shí)間僅為6個(gè)月，達(dá)格列凈對(duì)心臟超聲其他參數(shù)的影響需長(zhǎng)期隨訪才能全面評(píng)估；最后，樣本量不足以支持探索性比較和亞組分析，且亞組分析為事后分析，未預(yù)先設(shè)定假設(shè)，結(jié)果需謹(jǐn)慎解讀。

綜上所述，DECODE-CKD研究是CKD心血管保護(hù)領(lǐng)域的一項(xiàng)突破性成果，首次證實(shí)達(dá)格列凈在CKD人群中通過(guò)降低左室重構(gòu)、改善心臟結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)心臟保護(hù)，且獲益廣泛、安全性良好。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)SGLT2i心腎保護(hù)機(jī)制的理解，更將推動(dòng)CKD治療策略的優(yōu)化升級(jí)，為廣大CKD患者帶來(lái)更全面的心血管風(fēng)險(xiǎn)防護(hù)。

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