【導(dǎo)讀】胃癌（GC）由于其免疫抑制微環(huán)境，仍然是一個(gè)治療挑戰(zhàn)。

近日，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Targeting the SOX9/TIMP1 Axis with iRGD-Conjugated Nanoplatform Enhances Dendritic Cell Function and Photodynamic Immunotherapy in Gastric Cancer”，本研究通過整合單細(xì)胞 RNA 測(cè)序（scRNA-seq）和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)（ST-seq）分析揭示了 SOX9/TIMP1/FAK/PI3K 軸會(huì)阻礙胃癌（GC）中樹突狀細(xì)胞（DC）的成熟以及抗腫瘤免疫。研究人員開發(fā)了PLGA納米顆粒（NPs）。體外實(shí)驗(yàn)表明，這些納米顆粒增強(qiáng)了細(xì)胞攝取和溶酶體逃逸，在近紅外（NIR）照射下抑制 SOX9 表達(dá)并產(chǎn)生活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）。這種雙重作用顯著抑制了胃癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，同時(shí)促進(jìn)了 DC 的成熟和 CD8? T 細(xì)胞的活化。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，iRGD 修飾增強(qiáng)了納米顆粒在腫瘤中的積累，NP 介導(dǎo)的 PDT 與 SOX9 沉默協(xié)同作用抑制了胃癌異種移植瘤的生長(zhǎng)。從機(jī)制上講，NPs@si-SOX9/CL 能夠阻斷 SOX9 驅(qū)動(dòng)的 TIMP1 轉(zhuǎn)錄激活，逆轉(zhuǎn) FAK/PI3K 信號(hào)傳導(dǎo)，并恢復(fù)樹突狀細(xì)胞的功能。因此，腫瘤浸潤(rùn)的成熟樹突狀細(xì)胞和細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞顯著增加，重塑了免疫抑制微環(huán)境。這種納米平臺(tái)為增強(qiáng)胃癌免疫治療提供了一種有前景的策略，能夠精準(zhǔn)靶向腫瘤內(nèi)在的免疫抑制，并增強(qiáng)光動(dòng)力療法的療效。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510500

胃癌治療困境與新策略需求

01

胃癌（GC）是全球最常見的惡性腫瘤之一。最新的全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)將胃癌列為發(fā)病率和死亡率均居前列的癌癥之一。盡管診斷和治療技術(shù)已取得顯著進(jìn)步，包括內(nèi)鏡技術(shù)的改進(jìn)、手術(shù)技術(shù)的完善以及化療和靶向藥物的發(fā)展，但胃癌患者的五年生存率仍不盡人意。晚期胃癌的治療尤其具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者在確診時(shí)已處于晚期，且伴有廣泛轉(zhuǎn)移。許多病例由于腫瘤侵犯鄰近器官而無法進(jìn)行根治性切除。這些局限性凸顯了開發(fā)新型治療手段的迫切需求，尤其是能夠有效激活免疫系統(tǒng)以抑制腫瘤進(jìn)展的策略。

SOX9 抑制可調(diào)節(jié) TIMP1 轉(zhuǎn)錄，從而抑制胃癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲及腫瘤發(fā)生

02

研究人員研究了 SOX9/TIMP1 軸在胃癌細(xì)胞生物學(xué)功能及其體內(nèi)致瘤性中的作用。

最初，RT-qPCR和蛋白質(zhì)印跡分析顯示，在 MKN-74 和 MFC 細(xì)胞系中，sh-SOX9+載體組的 SOX9 和 TIMP1 表達(dá)明顯低于 sh-NC+載體組。相反，在 sh-SOX9+TIMP1 組中，TIMP1 表達(dá)顯著增加，而 SOX9 表達(dá)未發(fā)生變化。功能測(cè)定表明，SOX9 敲低抑制了細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，而在 sh-SOX9+TIMP1 組中這些效應(yīng)被逆轉(zhuǎn)。細(xì)胞凋亡測(cè)定結(jié)果與上述發(fā)現(xiàn)一致，細(xì)胞增殖則表現(xiàn)出相反的趨勢(shì)。

采用 MKN-74 和 MFC 細(xì)胞的皮下異種移植模型進(jìn)行體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，與 sh-NC+載體組相比，sh-SOX9+載體組腫瘤體積更小、重量更輕。sh-SOX9+TIMP1 組腫瘤體積增大、重量增加。sh-SOX9+載體組腫瘤組織中 Ki67 陽(yáng)性細(xì)胞顯著減少，TUNEL 陽(yáng)性細(xì)胞增多，而 sh-SOX9+TIMP1 組則表現(xiàn)出相反的模式。

這些結(jié)果共同表明，SOX9 抑制通過下調(diào) TIMP1 轉(zhuǎn)錄以及減弱 FAK/PI3K/AKT 信號(hào)通路的激活，從而抑制胃癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和腫瘤發(fā)生。

SOX9 的敲除會(huì)調(diào)節(jié) TIMP1 的表達(dá)，從而影響 MFC 細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲、凋亡以及體內(nèi)成瘤。

結(jié)論

03

綜上，該研究闡明了 SOX9 激活 TIMP1 抑制 DC 成熟的分子機(jī)制，并提出了一種具有重大科學(xué)價(jià)值和臨床潛力的胃癌納米免疫治療策略。隨著納米技術(shù)、光動(dòng)力療法和腫瘤免疫學(xué)的不斷進(jìn)步，這一策略有望為胃癌患者提供更精準(zhǔn)、更有效的個(gè)性化治療選擇。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510500

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