越來越多的證據(jù)表明，經(jīng)典致幻劑可能通過緩解阿片類物質(zhì)使用障礙（OUD）的關(guān)鍵特征（如獎(jiǎng)賞處理異常和依賴性）而具有治療潛力。然而，這些作用背后的機(jī)制尚不清楚。

基于此，2025年11月20日，美國弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)生理學(xué)與生物物理學(xué)系Javier González-Maeso研究團(tuán)隊(duì)在《Nature communications》雜志發(fā)表了“Sex-specific role of the 5-HT2A receptor in psilocybin-induced extinction of opioid reward”揭示了5-HT2A受體在裸蓋菇素誘導(dǎo)的阿片類獎(jiǎng)賞消退中的性別特異性作用。

作者的研究發(fā)現(xiàn)，單次給予致幻劑裸蓋菇素（PSI）可顯著減輕雄性小鼠（而非雌性小鼠）中阿片類藥物羥考酮（OXY）誘導(dǎo)的條件性行為和戒斷反應(yīng)，且該效應(yīng)由5-HT2A受體（5-HT2AR）介導(dǎo)。進(jìn)一步證實(shí)，這種對(duì)OXY偏好的性別特異性減弱源于投射至伏隔核（NAc）的前額葉皮層錐體神經(jīng)元中5-HT2AR的激活。此外，PSI在反復(fù)OXY暴露后調(diào)控表觀基因組并以不依賴5-HT2AR的方式誘導(dǎo)伏隔核樹突結(jié)構(gòu)的可塑性，且這種可塑性具有性別特異性。值得注意的是，與雄性相比，雌性在前額葉皮層和伏隔核中對(duì)PSI、反復(fù)OXY或兩者聯(lián)合處理所引起的基因增強(qiáng)子區(qū)域變化更少；其中，前額葉皮層在表觀基因組水平上表現(xiàn)出比NAc更顯著的性別差異。綜上所述，這些結(jié)果為致幻劑在阿片類物質(zhì)使用障礙中誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性的神經(jīng)與表觀遺傳機(jī)制提供了新見解，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了PSI在調(diào)控獎(jiǎng)賞通路及其治療潛力方面存在顯著的性別差異。

圖一 裸蓋菇素對(duì)非條件性行為的急性后期效應(yīng)

為了探討5-HT2A受體在PSI對(duì)阿片類物質(zhì)使用障礙模型的急性后期效應(yīng)中的潛在作用，作者首先檢測了其對(duì)甩頭反應(yīng)（HTR）的影響，HTR是小鼠中用于評(píng)估人類致幻潛力的行為指標(biāo)。所有劑量的PSI（0.5、1.0和2.0 mg/kg）均誘導(dǎo)了HTR效應(yīng)，該效應(yīng)在注射后前30分鐘達(dá)到峰值，隨后在兩性中隨時(shí)間逐漸減弱。

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與以往關(guān)于苯乙胺類致幻劑DOI的研究結(jié)果類似，對(duì)30分鐘內(nèi)總HTR次數(shù)的分析顯示，雌性小鼠的HTR反應(yīng)強(qiáng)于雄性。

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研究發(fā)現(xiàn)，單次給予PSI在急性期會(huì)顯著增強(qiáng)雄性和雌性小鼠的HTR且雌性反應(yīng)更強(qiáng)。這種效應(yīng)可被5-HT2A受體拮抗劑完全阻斷，因此后續(xù)實(shí)驗(yàn)采用該劑量。

為排除性別差異源于藥物代謝不同，研究人員檢測了PSI活性代謝物裸蓋菇堿在血漿和腦內(nèi)的濃度。結(jié)果顯示，兩性在吸收速度、腦內(nèi)峰值（約30分鐘）及清除速率上均無顯著差別。

在PSI給藥24小時(shí)后（此時(shí)藥物已基本代謝完畢），進(jìn)一步評(píng)估其急性后期行為影響：運(yùn)動(dòng)活性無持續(xù)影響，兩性無差異。明暗箱測試表明PSI不影響小鼠在明區(qū)停留時(shí)間，但雌性總探索時(shí)間明顯少于雄性。在新物體識(shí)別任務(wù)中發(fā)現(xiàn)，PSI未損害認(rèn)知能力，但雌性對(duì)新物體的探索時(shí)間顯著低于雄性，且表現(xiàn)出與藥物相關(guān)的探索減少。

綜上，PSI在急性期引發(fā)兩性共有的HTR反應(yīng)（雌性更強(qiáng)），但在藥物代謝后的恢復(fù)期，雌性小鼠在多個(gè)探索行為中表現(xiàn)更保守，提示其對(duì)致幻劑的急性后期反應(yīng)具有性別特異性。

圖二 裸蓋菇素對(duì)自然獎(jiǎng)賞行為的急性后期效應(yīng)

為評(píng)估致幻劑給藥對(duì)自然獎(jiǎng)賞行為的潛在影響，作者在PSI或溶媒給藥24小時(shí)后檢測了小鼠對(duì)糖精的偏好。結(jié)果顯示，無論雄性還是雌性小鼠，PSI處理組與溶媒對(duì)照組在糖精偏好或總液體攝入量方面均無差異。

作為額外對(duì)照，進(jìn)一步考察了反復(fù)給予OXY是否會(huì)影響隨后PSI的神經(jīng)活性效應(yīng)，從而干擾下游依賴5-HT2A受體的信號(hào)事件。為此，小鼠在完成最后一次OXY或溶媒給藥24小時(shí)后接受單次PSI或溶媒處理。數(shù)據(jù)顯示，連續(xù)三天間歇性O(shè)XY預(yù)處理并未影響PSI誘導(dǎo)的HTR，該結(jié)果在雄性和雌性小鼠中均成立。然而，與先前結(jié)果一致，雌性小鼠的PSI誘導(dǎo)HTR反應(yīng)仍顯著強(qiáng)于雄性。

圖三 裸蓋菇素在急性后期以性別依賴的方式調(diào)節(jié)MOR與G蛋白的偶聯(lián)

為深入理解驅(qū)動(dòng)這些性別特異性差異的信號(hào)機(jī)制，作者檢測了μ阿片受體（MOR）激動(dòng)劑DAMGO（10 μM）對(duì)[3?S]GTPγS結(jié)合的影響，以此作為G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）與G蛋白偶聯(lián)功能的指標(biāo)。

實(shí)驗(yàn)使用在24小時(shí)前接受PSI或溶媒處理的雄性和雌性小鼠的mPFC與NAc膜樣本。結(jié)果顯示，在溶媒對(duì)照組中，DAMGO誘導(dǎo)的[3?S]GTPγS結(jié)合反應(yīng)在雌性小鼠中強(qiáng)于雄性，尤其在mPFC。而單次PSI預(yù)處理24小時(shí)后，僅雌性小鼠的mPFC對(duì)DAMGO的反應(yīng)顯著減弱；NAc則在兩性中均未受影響。與此一致，PSI僅降低雌性小鼠mPFC中MOR的mRNA水平，不影響雄性。盡管放射配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)顯示MOR蛋白總量在兩性中均未改變，但雙因素分析表明，雌性mPFC的基礎(chǔ)MOR受體密度顯著高于雄性。這些結(jié)果提示，PSI在急性后期選擇性削弱雌性mPFC的阿片系統(tǒng)功能，反映出性別特異性的神經(jīng)藥理效應(yīng)。

圖四 裸蓋菇素誘導(dǎo)的伏隔核結(jié)構(gòu)可塑性改變具有性別差異，且不依賴于5-HT2A受體

既往研究表明，具有高成癮潛力的精神活性藥物（如可卡因）可增加NAc的樹突棘密度。在此，作者考察PSI是否能在雄性和雌性小鼠中快速誘導(dǎo)NAc結(jié)構(gòu)可塑性變化以及該效應(yīng)是否依賴于5-HT2A受體。

研究人員在小鼠NAc注射表達(dá)綠色熒光蛋白的單純皰疹病毒（HSV-GFP），確認(rèn)其高效表達(dá)后，于3天恢復(fù)期后給予單次PSI或溶媒并在24小時(shí)后分析樹突棘變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PSI對(duì)樹突棘密度的影響存在明顯性別差異：雄性小鼠NAc樹突棘密度顯著降低，而雌性則升高。這種效應(yīng)不依賴5-HT2A受體，因?yàn)樵谠撌荏w敲除的小鼠中仍觀察到相同趨勢。

進(jìn)一步分析樹突棘形態(tài)發(fā)現(xiàn)：PSI使雄性小鼠的成熟蘑菇型和未成熟細(xì)長型樹突棘均減少；而在雌性中則增加了蘑菇型和短粗型樹突棘。即使在5-HT2A受體缺失情況下，對(duì)短粗型樹突棘的性別特異性影響依然存在。

此外，研究首次在條件性位置偏愛（CPP）實(shí)驗(yàn)中測試PSI的獎(jiǎng)賞效應(yīng)。采用4天洗脫間隔以避免快速耐受，結(jié)果顯示：雄性小鼠對(duì)PSI無位置偏好，而雌性卻表現(xiàn)出顯著偏好。結(jié)合突觸結(jié)構(gòu)與表觀遺傳變化，這些發(fā)現(xiàn)提示：PSI可能通過性別特異性機(jī)制影響?yīng)勝p回路，在雌性中產(chǎn)生潛在的獎(jiǎng)賞樣效應(yīng)。

總結(jié)

作者的研究為闡明PSI在急性后期調(diào)控OUD相關(guān)行為的分子靶點(diǎn)和神經(jīng)環(huán)路提供了關(guān)鍵見解。這些發(fā)現(xiàn)有望指導(dǎo)未來開展更直接、更具機(jī)制性的臨床研究，以明確致幻劑誘導(dǎo)的神經(jīng)可塑性在性別特異性治療效果中的因果作用。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-64887-w

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