【導(dǎo)讀】細(xì)胞色素 P450（CYP）4X1 和可溶性環(huán)氧化物水解酶（sEH）是內(nèi)源性大麻素氧化代謝的關(guān)鍵酶，它們與炎癥和癌癥有關(guān)。然而，CYP4X1 和 sEH 在腫瘤免疫逃逸中的確切作用尚不清楚。

近日，武漢大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“CYP4X1/sEH-Dependent Endocannabinoid Metabolism Drives Fibroblast-Mediated Immunosuppression to Limit Immunotherapy in Colon Cancer”，本研究表明，CYP4X1/sEH 依賴性內(nèi)源性大麻素代謝通過(guò)促進(jìn)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Tregs）浸潤(rùn)和損害 CD8+ T 細(xì)胞效應(yīng)功能來(lái)控制結(jié)腸癌的免疫逃逸。從機(jī)制上講，CYP4X1/sEH 產(chǎn)生的 14，15-EET-EA 通過(guò) GPR119-Gs/β-arrestin 2 信號(hào)軸上調(diào)癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）中的 PD-L1、CXCL12 和 TGF-β。尤其是，靶向調(diào)節(jié) CYP4X1/sEH-GPR119 軸可增強(qiáng)抗 PD-1 治療的療效。此外，CYP4X1 和 sEH 水平共同預(yù)測(cè)人類結(jié)腸癌的預(yù)后和免疫浸潤(rùn)。總之，本研究強(qiáng)調(diào) CYP4X1/sEH 依賴性內(nèi)源性大麻素代謝控制 CAF 介導(dǎo)的免疫逃逸，靶向 CYP4X1/sEH-14，15-EET-EA-GPR119 軸是改善結(jié)腸癌抗 PD-1 治療效果的一種有前景的治療策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507695

結(jié)腸癌免疫療法之困：免疫抑制微環(huán)境待解

01

結(jié)腸癌在全球范圍內(nèi)是發(fā)病率第三高的癌癥。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的引入徹底改變了結(jié)腸癌的治療方式。然而，ICIs 療法在結(jié)腸癌中的臨床應(yīng)用仍極為有限，因?yàn)橹挥猩贁?shù)患者對(duì)其有反應(yīng)。低反應(yīng)率的一個(gè)原因是腫瘤會(huì)建立高度免疫抑制的微環(huán)境以逃避免疫監(jiān)視。因此，闡明免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）形成的分子機(jī)制以改進(jìn)當(dāng)前的免疫療法，對(duì)于結(jié)腸癌的治療至關(guān)重要。

CYP4X1/sEH-GPR119 軸預(yù)測(cè)人類結(jié)腸癌對(duì)抗-PD-1 治療的反應(yīng)

02

分析表明，結(jié)腸癌患者中 CYP4X1 低表達(dá)、EPHX2 高表達(dá)或 GPR119 低表達(dá)的患者，其免疫表型評(píng)分高于相應(yīng)對(duì)照組，這表明這些患者可能對(duì)免疫治療反應(yīng)更好。研究人員分析了其他癌癥患者接受免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的公開可用數(shù)據(jù)集。研究人員利用單細(xì)胞 RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)集（GSE132465）根據(jù)基因表達(dá)譜對(duì)癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的亞群進(jìn)行分類。研究人員發(fā)現(xiàn)，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞亞型在 CYP4X1HiEPHX2Lo 組和 CYP4X1LoEPHX2Hi 組之間的豐度分布不均。接下來(lái)，研究人員采用 mIF 染色法來(lái)驗(yàn)證已知可調(diào)節(jié)腫瘤免疫的 CAF 亞型。研究人員觀察到，在 CYP4X1LosEHHi 的人類結(jié)腸癌組織中，肌成纖維細(xì)胞樣 CAF（myCAFs，PDPN+αSMA+）和免疫調(diào)節(jié)型 CAF（iCAFs，PDPN+CXCL12+）的比例顯著低于 CYP4X1HisEHLo 組。相反，CYP4X1LosEHHi 組和 CYP4X1HisEHLo 組中，活化型 CAF（apCAFs，PDPN+HLA-DRA+）的比例沒有差異。研究人員還觀察到 GPR119 與 myCAF 標(biāo)志物αSMA 和 iCAF 標(biāo)志物 CXCL12 顯著共定位，但與 apCAF 標(biāo)志物 HLA-DRA 無(wú)共定位，這表明 GPR119?成纖維細(xì)胞可能屬于 myCAF 和 iCAF 亞群，而非 apCAFs。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）的患者對(duì)免疫治療的敏感性高于微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）的患者。因此，研究人員評(píng)估了 CYP4X1 和 sEH 蛋白水平與腫瘤 MSI 狀態(tài)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn) MSS 結(jié)腸癌組織中 CYP4X1 水平較高，而 sEH 水平較低，與 MSI-H 組相比。一致地，在 MSS 結(jié)腸癌組織中觀察到 GPR119?CAF 浸潤(rùn)顯著增加，相對(duì) MSI-H 組。這些數(shù)據(jù)表明，CYP4X1/sEH-GPR119 軸是結(jié)腸癌抗 PD-1 治療的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。

CYP4X1/sEH-GPR119 軸可預(yù)測(cè)結(jié)腸癌對(duì)抗 PD-1 治療的反應(yīng)

結(jié)論

03

總之，CYP4X1/sEH 依賴的 AEA 代謝通過(guò) 14,15-EET-EA-GPR119-Gs/β-arrestin 2 信號(hào)通路上調(diào) CAFs 中的 PD-L1、CXCL12 和 TGF-β，從而促進(jìn)腫瘤免疫抑制。本研究結(jié)果描繪了 CAFs 與結(jié)腸癌細(xì)胞之間此前未被探索的脂質(zhì)相互作用，將這種新的相互作用與腫瘤免疫抑制聯(lián)系起來(lái)。本研究發(fā)現(xiàn)可能為改善人類結(jié)腸癌的抗 PD-1 治療提供有前景的策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507695

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