傳統(tǒng)腦圖譜大多是按細胞種類或基因活動來劃分大腦區(qū)域的，但這樣可能會漏掉一些細微差別。其實，神經(jīng)元的“天線”也就是樹突（負責(zé)接收信號的部分）會根據(jù)它周圍微小環(huán)境的不同，長成不一樣的形狀。

基于此，2025年11月24日，復(fù)旦大學(xué)彭漢川教授團隊和劉裕峰研究員團隊在《nature neuroscience》雜志發(fā)表了“A mouse brain atlas based on dendriticmicroenvironments”揭示了基于樹突微環(huán)境的小鼠腦圖譜。

本文發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元的樹突結(jié)構(gòu)會受其周圍局部環(huán)境（稱為“微環(huán)境”）影響而形成特定模式。通過分析111只小鼠、超過10萬個神經(jīng)元的樹突形態(tài)，研究者識別出多種微環(huán)境，這些微環(huán)境能將傳統(tǒng)腦區(qū)進一步細分使可分辨的腦區(qū)數(shù)量接近標準圖譜（Allen CCF）的兩倍。尤其在海馬中，具有相似局部樹突排布的神經(jīng)元往往投射到相同的遠端腦區(qū)，說明局部結(jié)構(gòu)能預(yù)測長程連接。這一基于微環(huán)境的新腦圖譜揭示了以往被忽略的精細分區(qū)并與功能差異對應(yīng)，為理解大腦結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系提供了新視角。

圖一 亞分區(qū)劃分與CCF-ME圖譜

作者通過分析小鼠腦中超過10萬個神經(jīng)元的樹突結(jié)構(gòu)，構(gòu)建了一個名為 CCF-ME 的高分辨率全腦圖譜。該圖譜基于“樹突微環(huán)境”即每個神經(jīng)元周圍約100微米范圍內(nèi)的局部樹突形態(tài)特征并結(jié)合鄰近神經(jīng)元信息進行空間加權(quán)整合，從而更穩(wěn)定、精準地刻畫局部腦組織特性。

這些神經(jīng)元來自111只小鼠，覆蓋全腦七大主要區(qū)域，幾乎遍布標準Allen腦圖譜（CCFv3）中的528個區(qū)域。利用自動重建技術(shù)，研究人員提取了每個神經(jīng)元的24維形態(tài)特征，并通過聚類算法識別出 1,057個精細亞區(qū)，幾乎是CCFv3（582個）的兩倍。其中，大腦核團和小腦的細分最為顯著，分別增加78%和128%。

新圖譜不僅將許多原有腦區(qū)分成多個功能可能不同的子區(qū)域（如海馬、下丘腦等），還發(fā)現(xiàn)這些亞區(qū)在樹突總長度、分支直度等形態(tài)上存在系統(tǒng)性差異。更重要的是，區(qū)域越容易被細分，其內(nèi)部形態(tài)變異和空間自相關(guān)性往往處于中等水平；而體積過大或過小、結(jié)構(gòu)過于均一或混亂的區(qū)域則不易細分。

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總體而言，CCF-ME通過樹突微環(huán)境揭示了傳統(tǒng)腦圖譜無法捕捉的精細結(jié)構(gòu)，為理解大腦如何通過局部形態(tài)差異支持復(fù)雜功能提供了全新基礎(chǔ)。

圖二 微環(huán)境特征圖譜

作者比較了單純依賴胞體分布、單獨神經(jīng)元樹突分布與結(jié)合空間背景的微環(huán)境表示法。在從前到后的軸線上選擇了七個冠狀切片進行分析并對每個切片中前后軸兩側(cè)0.5毫米范圍內(nèi)的神經(jīng)元按其主要形態(tài)特征進行顏色編碼，結(jié)果顯示：主嗅球（MOB）中的神經(jīng)元通常有較短且彎曲的分支；皮層神經(jīng)元則表現(xiàn)出較長且直的分支；海馬區(qū)和其他特定區(qū)域如尾殼核（CP）、下丘（IC）以及小腦皮層（CBX）的神經(jīng)元也顯示出各自獨特的模式。

更重要的是，微環(huán)境方法在同一腦區(qū)內(nèi)顯示出了更高的空間一致性。例如，在至少含有10個神經(jīng)元的397個CCF區(qū)域中，91%的區(qū)域在采用微環(huán)境表示時其Moran指數(shù)得分提高，意味著區(qū)域內(nèi)特征方差減少，空間模式更加一致。這種改進在像MOB、VPL和CP這樣的區(qū)域尤為顯著。

此外，微環(huán)境方法還能幫助識別出各個CCF區(qū)域內(nèi)的亞區(qū)，因為這些亞區(qū)間展現(xiàn)出了不同的形態(tài)特征。例如，伏隔核（ACB）中的神經(jīng)元按照一種有序的方式分布在空間上。綜上所述，利用微環(huán)境的方法整合鄰近神經(jīng)元的形態(tài)特征不僅能增強局部空間的一致性，還能保留亞區(qū)級別的空間分化，從而有助于更精確地劃分已建立的大腦區(qū)域。

圖三 CCF-ME圖譜中HPF神經(jīng)元的軸突投射特異性

研究發(fā)現(xiàn)，海馬形成區(qū)（HPF）神經(jīng)元的局部樹突微環(huán)境與其長程軸突投射高度相關(guān)，表明新構(gòu)建的 CCF-ME 圖譜能顯著提升腦連接圖譜的精度。作者對比了在傳統(tǒng) CCFv3 和 CCF-ME 中 HPF 神經(jīng)元的投射模式發(fā)現(xiàn)：同一個 CCF 區(qū)域內(nèi)不同 CCF-ME 亞區(qū)的神經(jīng)元，投射目標截然不同。

此外，HPF 內(nèi)部存在明顯的同側(cè)局部連接偏好且不同亞區(qū)投射范圍差異顯著：典型 CA1 神經(jīng)元平均投向約20個 HPF亞區(qū)，而CA3、PAR和PRE亞區(qū)可投向 20-45 個，其中 R7 和 R4 因靶區(qū)更少而表現(xiàn)出更高特異性。

定量分析進一步證實：CCF-ME 亞區(qū)內(nèi)神經(jīng)元的投射模式更一致（變異?。籆CF 區(qū)域內(nèi)變異更大；源與靶亞區(qū)間的投射相關(guān)性也更高（平均相關(guān)系數(shù) 0.61 vs. CCFv3 的 ~0.45）。

借助CCF-ME，作者還揭示了經(jīng)典通路的新細節(jié)如 CA3 到 CA1 的 Schaffer 側(cè)支不僅存在于同側(cè)，還延伸至對側(cè)。

總之，CCF-ME 通過細分腦區(qū)清晰展現(xiàn)了以往被掩蓋的投射特異性，為理解海馬環(huán)路的精細連接提供了更準確的地圖。

圖四 CP的亞分區(qū)劃分與神經(jīng)元連接多樣性

作者將樹突微環(huán)境分析拓展至CP，發(fā)現(xiàn) CCF-ME 的亞區(qū)劃分與以往基于皮層–紋狀體投射和基底節(jié)環(huán)路的研究高度一致。傳統(tǒng)上 CP 沿前后軸分為四個水平，而 CCF-ME 進一步識別出“吻端-中間”過渡區(qū)，形成五級結(jié)構(gòu)并合理歸類全部13個亞區(qū)。

全腦單神經(jīng)元連接分析顯示，CP 各亞區(qū)具有特異的輸入輸出模式：例如，接收丘腦輸入的亞區(qū)集中在中間段外側(cè)，其神經(jīng)元形態(tài)和投射特征相似；其他亞區(qū)則各有獨特的連接偏好。樹突微環(huán)境在 CP 中也呈現(xiàn)多維分化沿前后、內(nèi)外、背腹軸均有形態(tài)梯度變化。

此外，在當(dāng)前數(shù)據(jù)中，所有分析的 CP 神經(jīng)元僅接收皮層輸入，凸顯皮層–紋狀體通路的核心作用?？傮w而言，CCF-ME 通過微環(huán)境特征有效復(fù)現(xiàn)并細化了已知功能分區(qū)，為理解紋狀體內(nèi)部異質(zhì)性提供了高分辨率結(jié)構(gòu)框架。

總結(jié)

本研究基于樹突微環(huán)境構(gòu)建了高分辨率小鼠腦圖譜（CCF-ME），將傳統(tǒng)腦區(qū)細分近一倍，揭示了以往被忽略的精細結(jié)構(gòu)。該圖譜不僅提升了腦區(qū)分辨率還能預(yù)測神經(jīng)元的長程投射模式，為理解腦結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系、環(huán)路組織原理及跨區(qū)域連接特異性提供了新框架，也為未來神經(jīng)科學(xué)數(shù)據(jù)整合與跨研究比較奠定了標準化基礎(chǔ)。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41593-025-02119-6

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