多晶型現(xiàn)象在制藥、材料科學等領域具有重要價值，藥物多晶型專利對于藥物、材料等進行全方面的保護具有重要意義。本文結(jié)合案例針對目前藥物多晶專利申請的新穎性的審查現(xiàn)狀和答復提供一些思考和建議。
根據(jù)多晶型的定義，多晶型是指同一化合物因分子晶格排列差異形成的不同固體形態(tài)，其物理化學性質(zhì)（如溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度）可能顯著影響藥物療效。根據(jù)《專利審查指南》的規(guī)定，晶型專利的新穎性需通過物理化學參數(shù)（包括XRD衍射角、熔點、晶胞結(jié)構(gòu)參數(shù)）與現(xiàn)有技術(shù)對比來判定，若參數(shù)差異無法明確區(qū)分則適用“推定新穎性”原則。
以往，針對藥物多晶型的專利的新穎性，審查員傾向于直接從該藥物公開的多晶型現(xiàn)有技術(shù)中檢索，即直接對比申請文件與對比文件中限定的多晶型的XRD衍射角特征，例如以下案例1。案例1請求保護一種馬來酸左旋氨氯地平晶型的制備方法，所述馬來酸左旋氨氯地平晶型的X-射線衍射在以下位置有峰：4.3±0.2°、8.6±0.2°、11.6±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、13.9±0.2°、15.5±0.2°、18.2±0.2°、18.9±0.2°、22.0±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°、24.7±0.2°、25.9±0.2°、26.1±0.2°、27.0±0.2°和28.9±0.2°。審查員檢索了D1，D1公開了一種馬來酸左旋氨氯地平晶型，并具體公開了其X-射線衍射峰的位置，審查員通過對比兩者的X-射線衍射峰的位置，由于存在X-射線衍射峰的位置區(qū)別，審查員認定本申請晶型具備新穎性，直接評價了案例1中權(quán)利要求1的創(chuàng)造性。
而今年關(guān)于多晶型專利的新穎性，審查員傾向于使用“推定新穎性”原則，選分析以下兩個案例：
例如，案例2中獨立權(quán)利要求1請求保護一種鹽酸艾司洛爾B晶型，所述鹽酸艾司洛爾B晶型的X射線粉末衍射圖在衍射角2θ為5.32±0.2°、11.06±0.2°、12.42±0.2°、14.72±0.2°、15.36±0.2°、16.40±0 .2°、17.42±0.2°、18.08±0.2°、19.62±0.2°、20.08±0.2°、20.66±0.2°、22.56±0.2°、22.98±0.2°、23.54±0.2°、24.34±0.2°、25.34±0.2°、25.70±0.2°、26.56±0.2°、27.00±0.2°、27.48±0.2°、29.20±0.2°和30.40±0.2°處有衍射峰；在2θ為11.06±0.2°、12.42±0.2°、16.40±0.2°、17.42±0.2°、19.62±0.2°、20.08±0.2°、22.56±0.2°和24.34±0.2°處為特征峰；所述鹽酸艾司洛爾B晶型的熔點為79.1℃。案例2中的獨立權(quán)利要求1限定了多晶型產(chǎn)品的XRD衍射角特征和熔點特征。關(guān)于案例2的新穎性評價，審查員檢索了6篇對比文件，認為：D1-D3公開了通過析晶方法得到鹽酸艾司洛爾，D1-D3雖然沒有公開這些晶體的X-射線粉末衍射圖或熔點。但在案例2的權(quán)利要求1中僅采用射角特征峰和熔點對多晶型產(chǎn)品進行限定的基礎上，本領域技術(shù)人員無法將D1-D3公開的晶型與權(quán)利要求1區(qū)分開來，因此，推定權(quán)利要求1的鹽酸艾司洛爾B晶型已被D1-D3中的任意一篇公開。D4-D6中公開了重結(jié)晶方法得到艾司洛爾鹽酸鹽，雖然D4-D6公開的熔點與權(quán)利要求1有所不同，但是它們的范圍與案例2權(quán)利要求1中限定的熔點特征接近，且熔點的具體數(shù)值受到不同測定方法的影響，例如毛細管法、顯微鏡熔點法、DSC法等等，不同方法測定的熔點可能會有所區(qū)別，即使采用相同的方法測定，熔點也會受到測定條件的影響，例如采用相同的DSC法測定熔點時升溫速率、氣體性質(zhì)等均會影響測定結(jié)果，D4-D6的熔點差異不足以使得本領域技術(shù)人員將其與權(quán)利要求1所要保護的晶體區(qū)分開，且本領域技術(shù)人員根據(jù)D4-D6的記載也無法確定它們的X-射線粉末衍射圖存在差異，因此推定權(quán)利要求1的鹽酸艾司洛爾B晶型已被D4-D6中的任意一篇公開。因此，權(quán)利要求1不具備新穎性。
案例3中獨立權(quán)利要求1請求保護一種頭孢唑肟鈉晶型化合物，所述頭孢唑肟鈉晶型化合物的X射線粉末衍射圖在衍射角2θ為6.26±0.1°、8.02±0.1°、11.56±0.1°、12.60±0.1°、15.93±0.1°、18.35±0.1°、18.97±0.1°、21.44±0.1°、22.49±0.1°和23.30±0.1°處有特征峰。案例3中的獨立權(quán)利要求1限定了多晶型產(chǎn)品的XRD衍射角特征。關(guān)于案例3的新穎性評價，審查員檢索了23篇對文件評價案例3的新穎性，認為：D1-D23公開了頭孢唑肟鈉固體形式，雖然均沒有用X-射線粉末衍射圖的衍射角進行限定，但本領域技術(shù)人員難以將其與權(quán)利要求1中的頭孢唑肟鈉晶型化合物區(qū)分開，因此，推定相同，權(quán)利要求1不具備專利法第22條第2款規(guī)定的新穎性。審查員檢索的23篇對比文件中包括了頭孢唑肟鈉的有機合成和重結(jié)晶精制、頭孢唑肟鈉粗品和原料藥的制備等。
相較于審查員從多晶型的角度檢索現(xiàn)有技術(shù)，評價多晶型專利申請的新穎性和創(chuàng)造性而言，使用“推定新穎性”原則評價多晶型專利的新穎性，答復難度明顯提高。尤其是針對一些已經(jīng)有一定研究基礎的藥物而言，審查員在評價其多晶型產(chǎn)品的新穎性時，將藥物的有機合成過程、重結(jié)晶純化、藥物中間體制備等也納入多晶型新穎性的評價中。造成多晶型專利申請的對比文件的范圍增大，證明其具備新穎性的難度增加。
同時，在多晶型專利的新申請撰寫階段也很難進行窮舉式檢索，而即使在新申請撰寫階段進行了詳盡的檢索，如果對所有的檢索結(jié)果進行試驗驗證和對比，對于專利申請人而言，也需要額外增加大量的實驗工作，不僅增加申請人的負擔，也會延緩專利申請的時效性。
關(guān)于“新穎性推定原則”，《專利審查指南》的原文如下：
（1）包含性能、參數(shù)特征的產(chǎn)品權(quán)利要求：
對于這類權(quán)利要求，應當考慮權(quán)利要求中的性能、參數(shù)特征是否隱含了要求保護的產(chǎn)品具有某種特定結(jié)構(gòu)和/或組成。如果該性能、參數(shù)隱含了要求保護的產(chǎn)品具有區(qū)別于對比文件產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和/或組成，則該權(quán)利要求具備新穎性；相反，如果所屬技術(shù)領域的技術(shù)人員根據(jù)該性能、參數(shù)無法將要求保護的產(chǎn)品與對比文件產(chǎn)品區(qū)分開，則可推定要求保護的產(chǎn)品與對比文件產(chǎn)品相同，因此申請的權(quán)利要求不具備新穎性，除非申請人能夠根據(jù)申請文件或者現(xiàn)有技術(shù)證明權(quán)利要求中包含性能、參數(shù)特征的產(chǎn)品與對比文件產(chǎn)品在結(jié)構(gòu)和/或組成上不同。
例如，專利申請的權(quán)利要求為用X衍射數(shù)據(jù)等多種參數(shù)表征的一種結(jié)晶形態(tài)的化合物A，對比文件公開的也是結(jié)晶形態(tài)的化合物A，如果根據(jù)對比文件公開的內(nèi)容，難以將兩者的結(jié)晶形態(tài)區(qū)分開，則可推定要求保護的產(chǎn)品與對比文件產(chǎn)品相同，該申請的權(quán)利要求相對于對比文件而言不具備新穎性，除非申請人能夠根據(jù)申請文件或者現(xiàn)有技術(shù)證明，申請的權(quán)利要求所限定的產(chǎn)品與對比文件公開的產(chǎn)品在結(jié)晶形態(tài)上的確不同。
結(jié)合《專利審查指南》的上述規(guī)定，重新分析上述案例2和案例3，案例2中審查員給出的D1-D6確實公開了結(jié)晶態(tài)產(chǎn)物，可以用于評價案例2的新穎性。而案例3中的D1-D23，有些對比文件屬于有機合成的范疇，其僅僅公開了固體形態(tài)，并沒有指明為晶體形態(tài)產(chǎn)品，因此案例3中審查員的新穎性評價不夠嚴謹。
綜上，筆者認為，針對目前關(guān)于藥物多晶型專利申請的“推定新穎性”原則，在案件的新申請撰寫階段，為了盡可能從多藥物多晶型產(chǎn)品的角度進行保護，可以結(jié)合檢索的具體結(jié)果和申請人的配合程度，在新申請文件中針對檢索得到的相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)進行試驗驗證。
而對于實質(zhì)審查答復階段審查員檢索到的新的對比文件，可以采用以下方法進行應對：
依據(jù)審查員的檢索結(jié)果，以及上述《專利審查指南》中的規(guī)定，先對審查員檢索的對比文件進行分析，篩選出確實公開了晶體形態(tài)化合物A的對比文件。然后先針對本申請與對比文件進行邏輯推理，分析申請文件和對比文件中晶體形態(tài)化合物A的結(jié)構(gòu)與組成的分別，但是針對多晶型產(chǎn)品而言，由于組成相同，其結(jié)構(gòu)的區(qū)別由X衍射數(shù)據(jù)、熔點以及晶格參數(shù)確定，因此很難通過邏輯推理得到，除非申請文件和對比文件中記載的晶體形態(tài)化合物A的熔點的測試方法相同，且數(shù)據(jù)存在較大差異時，可以直接證明兩者晶型不同。
其他情況下，在實驗條件容許的情況下，應在意見陳述書中補充篩選的相應的現(xiàn)有技術(shù)中的晶體形態(tài)化合物A的X衍射數(shù)據(jù)，證明其與申請案件不同。
如果實驗條件不容許，在不能提供實驗數(shù)據(jù)的條件下，則不能僅從多晶型產(chǎn)品的角度克服新穎性的問題，可以考慮從多晶型的制備方法角度出發(fā)，在獨權(quán)1中增加藥物多晶型產(chǎn)品的制備方法特征，采用多晶型的具體制備方法中的特定與對比文件形成區(qū)別，從而克服新穎性的問題。
來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）
作者：冉媛媛 北京高沃律師事務所