罕見病 診斷一直是醫(yī)學(xué)界的難題。

傳統(tǒng)方法存在著檢測(cè)流程復(fù)雜、報(bào)告解讀困難等問題，約半數(shù)患者因缺乏明確病因治療受阻。

近日，《Nature Genetics》期刊上發(fā)布了一項(xiàng)名為“Proteome-wide model for human disease genetics”的研究，哈佛醫(yī)學(xué)院和巴塞羅那基因組調(diào)控中心（CRG）的研究人員開發(fā)出一款名為popEVE的AI蛋白質(zhì)模型。

該模型是一款結(jié)合進(jìn)化信息和人類群體數(shù)據(jù)的深度生成模型，能在全蛋白質(zhì)組范圍內(nèi)評(píng)估變異的有害程度。有望徹底改變遺傳疾病的診斷方式。

為驗(yàn)證模型效能，團(tuán)隊(duì)分析了超過3.1萬個(gè)患有嚴(yán)重發(fā)育障礙的兒童家庭遺傳數(shù)據(jù)。

在98%的病例中，popEVE將共同突變標(biāo)記為最具破壞性的變異，其表現(xiàn)優(yōu)于谷歌DeepMind團(tuán)隊(duì)AlphaMissense在內(nèi)的同類工具。

與此同時(shí)，popEVE還發(fā)現(xiàn)了123個(gè)此前被認(rèn)為與發(fā)育障礙無關(guān)的基因，其中104個(gè)僅在個(gè)別病例中出現(xiàn)。

能判斷“嚴(yán)重程度” 無需父母數(shù)據(jù)

早在2021年，該團(tuán)隊(duì)就發(fā)表了變異效應(yīng)進(jìn)化模型EVE，當(dāng)時(shí)該模型就能將人類疾病基因中的突變分類為良性或有害，但其分?jǐn)?shù)無法直接在基因間進(jìn)行比較，并確定哪種對(duì)健康影響最為嚴(yán)重。

而新推出的popEVE在大型語言蛋白質(zhì)模型實(shí)現(xiàn)提升的基礎(chǔ)上，結(jié)合了來自英國(guó)生物樣本庫內(nèi)的海量人類數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)了AI輔助罕見病診斷的全新突破。

在測(cè)試中，該模型不僅能區(qū)分致病變異和良性變異，還能 識(shí)別出健康對(duì)照組，平均精度比次優(yōu)模型（AlphaMissense）提升3.2%。并且該模型能僅憑兒童基因組識(shí)別可能的因果變異，無需父母數(shù)據(jù)。

popEVE最大的突破，還是實(shí)現(xiàn)了對(duì)“嚴(yán)重程度”的判斷。

popEVE的示例輸出。左側(cè)和中間面板顯示了圖表和列表格式的變異分?jǐn)?shù)，從最可能致病的深紫色到最不可能的黃色。右側(cè)面板描繪了帶有變體分?jǐn)?shù)的蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)。圖片來源：Marks實(shí)驗(yàn)室

在臨床情況下，一些蛋白的功能受損可能在晚年產(chǎn)生適度影響，而另一些蛋白的破壞在兒童期可能致命。

這 兩種情況都可以被視為“致病”，但在試圖找出嚴(yán)重疾病的遺傳原因時(shí)，模型必須能夠區(qū)分這兩種情況。

力壓DeepMind不止罕見病診斷

2023年，開發(fā)出AlphaFold的谷歌Deep Mind團(tuán)隊(duì) 開發(fā)了一款名為AlphaMissense的 模型，作為AlphaFold的一種改進(jìn)衍生工具，實(shí)現(xiàn)對(duì)錯(cuò)義突變的致病性預(yù)測(cè)。

該模型以接近89%的準(zhǔn)確率一鳴驚人，推開了AI模型輔助診斷遺傳疾病的大門。

然而，開發(fā)了popEVE的哈佛團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，雖然AlphaMissense在蛋白質(zhì)穩(wěn)定性方面準(zhǔn)確，但缺乏診斷所需的臨床校準(zhǔn)。

統(tǒng)計(jì)分析顯示，AlphaMissense預(yù)測(cè)平均每個(gè)人會(huì)有五種“致病”變異，而popEVE預(yù)測(cè)不到一種。這種差異在臨床環(huán)境中至關(guān)重要，因?yàn)檫^度預(yù)測(cè)可能導(dǎo)致誤診和不必要的焦慮。

盡管性能有所提升，popEVE仍是一個(gè)研究工具尚未獲得FDA批準(zhǔn)作為獨(dú)立診斷設(shè)備使用，目前已開源且可以通過在線門戶直接訪問使用。

在線門戶：https://pop.evemodel.org/

開源鏈接：https://github.com/debbiemarkslab/popEVE

據(jù)悉，該模型未來的應(yīng)用不僅限于診斷，還將擴(kuò)展到藥物發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樵撃Ｐ湍軌蚓_定位蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的特定致病機(jī)制。