患病動(dòng)物表現(xiàn)出的行為改變不僅限于生理癥狀（如食欲減退和活動(dòng)減少），還包括社交互動(dòng)的減少。盡管疾病期間的社交隔離被認(rèn)為具有阻止疾病傳播的進(jìn)化優(yōu)勢(shì)，但其背后的分子與神經(jīng)機(jī)制仍不清楚。

基于此，2025年11月26日，美國(guó)麻省理工學(xué)院Gloria B. Choi研究團(tuán)隊(duì)在Cell雜志發(fā)表了“IL-1R1-positive dorsal raphe neurons drive self-imposed social withdrawal in sickness”揭示了表達(dá)IL-1R1的中縫背核神經(jīng)元驅(qū)動(dòng)疾病狀態(tài)下的自主性社交退縮。

細(xì)胞因子已被證實(shí)可在炎癥期間作為神經(jīng)調(diào)質(zhì)影響大腦功能。通過行為篩選，作者發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）在疾病狀態(tài)下促進(jìn)社交退縮中具有獨(dú)特作用。IL-1β直接調(diào)控中縫背核（DRN）中表達(dá)IL-1受體1（IL-1R1）神經(jīng)元（即IL-1R1DRN神經(jīng)元）的活性。激活這些神經(jīng)元足以引發(fā)社交退縮行為，而抑制其活性或在全身性炎癥期間遺傳性敲除IL-1R1，則可逆轉(zhuǎn)動(dòng)物自發(fā)性的社交隔離。作者的研究揭示了一種主動(dòng)驅(qū)動(dòng)患病動(dòng)物社交脫離的神經(jīng)機(jī)制，突顯了IL-1R1DRN神經(jīng)元在介導(dǎo)此類行為適應(yīng)中的關(guān)鍵作用。

圖一 中樞給予IL-1β（而非IL-1α）可誘導(dǎo)社交退縮

當(dāng)身體遭遇感染（比如注射細(xì)菌成分LPS），動(dòng)物會(huì)變得不愛社交這是“生病行為”的一部分。為了找出大腦中到底哪種免疫信號(hào)分子導(dǎo)致了這種變化，研究人員向小鼠腦內(nèi)逐一注射了21種常見的細(xì)胞因子。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：只有IL-1β能完全模擬感染時(shí)的行為：小鼠不僅活動(dòng)減少，還明顯避開同類，寧愿待在無(wú)生命物體旁邊。其他細(xì)胞因子（包括和IL-1β很像的IL-1α）即使讓小鼠變懶，也不會(huì)影響它們對(duì)社交的興趣。

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進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明：這種社交回避不是因?yàn)楹ε拢呐聦?duì)方是溫順的小幼鼠也躲）；也不是因?yàn)樘弁矗ㄍ从X沒變）；雄性和雌性都會(huì)出現(xiàn)，說(shuō)明與性別無(wú)關(guān)；

即使把IL-1α劑量加到很高，也無(wú)法復(fù)制這一效果。

因此，IL-1β在大腦中特異性地觸發(fā)了“不想社交”的狀態(tài)，這是一種獨(dú)立于運(yùn)動(dòng)能力下降的、精準(zhǔn)的免疫-腦行為調(diào)控機(jī)制。

圖二 IL-1R1在大腦中的表達(dá)模式

為了找出大腦中哪些區(qū)域負(fù)責(zé)IL-1β引起的“不想社交”行為，研究人員先探究了其受體IL-1R1在全腦的分布。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IL-1R1主要集中在海馬和幾個(gè)中縫核團(tuán)，尤其是中縫背核。

為了更清楚地看到表達(dá)IL-1R1的神經(jīng)元，團(tuán)隊(duì)培育了一種新型小鼠（IL-1R1-Cre）讓這些細(xì)胞同時(shí)發(fā)出熒光信號(hào)。驗(yàn)證顯示，熒光標(biāo)記能準(zhǔn)確反映IL-1R1的真實(shí)表達(dá)位置。

進(jìn)一步分析中縫背核發(fā)現(xiàn)：超過90%的IL-1R1陽(yáng)性神經(jīng)元是血清素能神經(jīng)元（即釋放“快樂/情緒調(diào)節(jié)”神經(jīng)遞質(zhì)5-HT的細(xì)胞）；幾乎不與其他類型（如多巴胺或GABA神經(jīng)元）重疊；其中約一半還表達(dá)VGLUT3（一種與谷氨酸釋放相關(guān)的蛋白），主要集中在中縫背核腹內(nèi)側(cè)區(qū)域。

簡(jiǎn)單說(shuō)：IL-1β很可能是通過作用于中縫背核中的一類特定血清素神經(jīng)元引發(fā)社交退縮的。這為理解“生病時(shí)不想見人”的腦機(jī)制提供了關(guān)鍵線索。

圖三 激活中縫背核中表達(dá)IL-1R1的神經(jīng)元足以誘導(dǎo)社交退縮，其效果與IL-1β的作用相似

為評(píng)估中縫背核中表達(dá)IL-1R1的神經(jīng)元是否在功能上介導(dǎo)社交退縮行為，作者采用交叉遺傳策略在不依賴IL-1β的情況下選擇性激活這些神經(jīng)元。

將IL-1R1-Cre小鼠、血清素能神經(jīng)元特異性Sert-Flp小鼠以及一種雙重組酶依賴型小鼠進(jìn)行雜交構(gòu)建了三轉(zhuǎn)基因小鼠。該策略使hM3D(Gq)特異性地在中縫背核中表達(dá)IL-1R1的血清素能神經(jīng)元中表達(dá)。hM3D(Gq)-mCherry信號(hào)在中縫背核中被檢測(cè)到，但在同樣高表達(dá)IL-1R1的海馬中則明顯缺失。

研究人員通過化學(xué)遺傳技術(shù)特異性激活中縫背核中表達(dá)IL-1R1的神經(jīng)元（這些主要是血清素神經(jīng)元），結(jié)果小鼠明顯變得“不愛社交”在社交區(qū)停留的時(shí)間和比例都顯著減少，同時(shí)還活動(dòng)變少。這一現(xiàn)象在雄性和雌性小鼠中都能重現(xiàn)。

這說(shuō)明：只需激活這一小群特定神經(jīng)元，就足以模擬IL-1β引起的“生病不想見人”的行為，進(jìn)一步證明中縫背核的IL-1R1神經(jīng)元是調(diào)控社交退縮的關(guān)鍵腦細(xì)胞。

圖四 中縫背核神經(jīng)元中IL-1R1的表達(dá)對(duì)于IL-1β和LPS誘導(dǎo)的社交退縮反應(yīng)至關(guān)重要

為直接檢驗(yàn)中縫背核神經(jīng)元中IL-1R1的表達(dá)是否介導(dǎo)社交退縮，作者通過將IL1r1flox/flox小鼠與Sert-Cre小鼠雜交在中縫背核神經(jīng)元中條件性敲除IL-1R1，并觀察IL-1β給藥后的行為變化。

正常情況下，這些敲除小鼠行為完全正常，愛動(dòng)也愛社交；

但當(dāng)注射IL-1β或LPS（模擬感染），對(duì)照小鼠立刻躲開同類，而敲除小鼠依然愿意社交，說(shuō)明它們對(duì)“生病不想見人”的反應(yīng)消失了。

有趣的是，敲除小鼠在注射IL-1β后照樣活動(dòng)減少（還是“沒精神”），但社交意愿不受影響。這說(shuō)明：“不想社交”不是因?yàn)樯眢w虛弱，而是大腦里特定神經(jīng)元接收到IL-1β信號(hào)后主動(dòng)發(fā)出的指令。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是直接敲除IL-1β還是用LPS引發(fā)全身炎癥，只要中縫背核的IL-1R1被敲掉，小鼠就不會(huì)社交退縮。

圖五 全文摘要圖

總結(jié)

動(dòng)物在進(jìn)化過程中發(fā)展出多種策略來(lái)應(yīng)對(duì)病原體，通過調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)共同產(chǎn)生適應(yīng)性行為反應(yīng)。免疫激活會(huì)改變情緒和行為，在感染、疾病及康復(fù)期間提供保護(hù)性益處。盡管越來(lái)越多的證據(jù)表明，大腦能夠感知免疫信號(hào)并據(jù)此調(diào)節(jié)行為，但這些相互作用背后的精確神經(jīng)元機(jī)制和環(huán)路基礎(chǔ)仍大多未被闡明。作者對(duì)IL-1β的研究進(jìn)一步拓展了現(xiàn)有認(rèn)知，即細(xì)胞因子可在與行為相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路中充當(dāng)神經(jīng)調(diào)質(zhì)，協(xié)調(diào)炎癥狀態(tài)下的適應(yīng)性反應(yīng)。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.040

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