編者按：全世界大約每6000~10000名新生兒中就有1人患有脊髓性肌萎縮癥（SMA）。SMA致殘、致死率高，一度無(wú)藥可治。近年隨著產(chǎn)業(yè)界的不懈努力，多款新藥接連問(wèn)世，患者的生活質(zhì)量大幅提高。為了實(shí)現(xiàn)更高的治療甚至治愈目標(biāo)，當(dāng)下有近百款SMA管線已進(jìn)入臨床研發(fā)階段。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來(lái)依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴，推進(jìn)包括SMA在內(nèi)的各類(lèi)疾病的創(chuàng)新療法開(kāi)發(fā)，加速造福病患。

脊髓性肌萎縮癥（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一種由遺傳基因缺陷引起的神經(jīng)肌肉疾病，主要特點(diǎn)是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元逐漸退化，導(dǎo)致肌肉無(wú)力和萎縮。對(duì)兒童患者來(lái)說(shuō)，由于運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，他們甚至可能無(wú)法抬頭、坐穩(wěn)、爬行或行走，最終因呼吸、吞咽困難死亡。

科學(xué)界對(duì)SMA的認(rèn)知最早可追溯到100多年前。

1891年，奧地利神經(jīng)病學(xué)家Guido Werdnig在病例記錄中描述了兩名特殊的患兒病例，他們自10個(gè)月起便逐漸表現(xiàn)出乏力、行動(dòng)困難的癥狀，這也是醫(yī)學(xué)界對(duì)SMA的首個(gè)正式報(bào)告。SMA是一種罕見(jiàn)病，大約每6000~10000名新生兒中會(huì)出現(xiàn)1例。

隨后的一百多年里，盡管科學(xué)家逐漸識(shí)別出多種SMA亞型，卻始終無(wú)法解釋其背后的真正原因。直到20世紀(jì)末，隨著遺傳學(xué)技術(shù)的突飛猛進(jìn)，SMA的病因才逐漸浮出水面。

圖片來(lái)源：123RF

1990年，研究人員初步鎖定了致病基因的大致位置。5年后，法國(guó)遺傳學(xué)家Judith Melki團(tuán)隊(duì)利用“定位克隆”技術(shù)，成功識(shí)別了SMA的致病基因。

如今我們知道：在人類(lèi)5號(hào)染色體上存在兩條高度相似的基因——靠近端粒的

SMN1

SMN2

SMN1

SMN2

這種主要依靠

SMN1

與此同時(shí)，基因?qū)用娴恼J(rèn)知也為治療指明了方向：要么修復(fù)

SMN1

SMN2

首款SMA療法的誕生

首先取得突破的，是增強(qiáng)SMN2這一策略。

本世紀(jì)初，科學(xué)家將目光投向了反義寡核苷酸（ASO）技術(shù)。這類(lèi)分子能夠與mRNA特異性結(jié)合，從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。盡管ASO的概念早在20世紀(jì)70年代就提出，但真正能用于治療的技術(shù)平臺(tái)直到21世紀(jì)前后才逐漸成熟。

2006年，馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院Ravindra Singh教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，

SMN2

與此同時(shí)，Ionis Pharmaceuticals的研究者也在開(kāi)發(fā)治療SMA的ASO分子。經(jīng)過(guò)大量篩選，他們于2008年找到活性最優(yōu)的候選物ASO 10-27。該分子能夠抑制ISS-n1，使SMN2重新生成更多有效的SMN蛋白。

在早期測(cè)試中，ASO被遞送至模擬SMA病理的小鼠脊髓后，能夠順利被運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元吸收，并促使其產(chǎn)生功能性SMN蛋白，進(jìn)而預(yù)防SMA樣病理特征。這項(xiàng)研究為后續(xù)臨床試驗(yàn)的開(kāi)展奠定了基礎(chǔ)。

2012年，渤健（Biogen）與Ionis Pharmaceuticals達(dá)成戰(zhàn)略合作，推動(dòng)該藥進(jìn)入后續(xù)臨床與商業(yè)化階段。這款藥物之后被命名為Spinraza（諾西那生鈉，nusinersen）。2016年，其3期臨床的中期數(shù)據(jù)顯示：在122名不足6月齡起病的患兒中，接受治療的患兒在運(yùn)動(dòng)功能方面出現(xiàn)顯著改善。

同年12月，Spinraza獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為首款治療SMA的創(chuàng)新療法；2019年，Spinraza在中國(guó)獲批上市。長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)顯示，接受Spinraza治療的患兒，100%可以在不要協(xié)助的情況下坐立，88%的患兒能實(shí)現(xiàn)自主行走。

SMA基因療法問(wèn)世

另一條路徑——恢復(fù)SMN1功能——?jiǎng)t由基因療法打開(kāi)了突破口?；虔煼ㄍㄟ^(guò)將正?；?qū)氪嬖谌毕莸募?xì)胞，幫助細(xì)胞恢復(fù)健康功能，從根源治療遺傳病。

2008年，美國(guó)藥物遞送專(zhuān)家Brian Kaspar團(tuán)隊(duì)的博士后Kevin Foust發(fā)現(xiàn)，AAV9腺相關(guān)病毒能夠穿越小鼠的血腦屏障，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布。

這一發(fā)現(xiàn)十分振奮人心。因?yàn)檠X屏障會(huì)阻擋許多大分子藥物進(jìn)入大腦發(fā)揮作用，這也是大量神經(jīng)疾病療法失敗的原因。而AAV9不僅能穿透屏障，還能攜帶正常的SMN1基因，這一特性意味著它或許能將治療基因直接送入大腦和脊髓區(qū)域。

他們?cè)赟MA小鼠模型中驗(yàn)證了這一策略——本應(yīng)過(guò)早死亡的小鼠成功在治療下延長(zhǎng)了壽命；后續(xù)的猴子模型也顯示出類(lèi)似結(jié)果。

2013年，Kaspar與幾位生物技術(shù)領(lǐng)域的企業(yè)家共同創(chuàng)立了基因療法公司AveXis，并將這項(xiàng)技術(shù)推進(jìn)至臨床。2014年，AVXS-101（OAV101）正式啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。

截至2017年8月，15名接受治療的患兒全部活過(guò)了20個(gè)月且無(wú)需長(zhǎng)期機(jī)械通氣；在接受高劑量治療的12名患兒中， 11名可獨(dú)立坐起，有2人甚至能實(shí)現(xiàn)獨(dú)立行走。

2018年，諾華（Novartis）收購(gòu)AveXis并獲得了生物技術(shù)新銳REGENXBIO的基因療法技術(shù)平臺(tái)的獨(dú)家授權(quán)，用于推動(dòng)AVXS-101等創(chuàng)新基因療法的研發(fā)。2019年5月，AVXS-101以 Zolgensma的商品名獲FDA批準(zhǔn)，用于治療SMN1雙等位基因突變的2歲及以下SMA患兒。Zolgensma成為全球首個(gè)SMA基因療法，同時(shí)也是第二款獲批的SMA療法。

口服藥物橫空出世

為了給患者帶來(lái)更便捷的治療方式，相關(guān)領(lǐng)域的研究人員還在探索可口服的小分子療法。

例如，PTC Therapeutics提出了“小分子調(diào)控基因剪接”的策略，為口服式藥物的出現(xiàn)奠定了重要基礎(chǔ)。其與羅氏（Roche）旗下的基因泰克及SMA基金會(huì)合作，開(kāi)發(fā)出了創(chuàng)新的口服SMA藥物——Evrysdi（利司撲蘭，risdiplam）。這種藥物可通過(guò)調(diào)節(jié)SMN2前體mRNA的可變剪接起效，使更多的mRNA保留第7外顯子，從而產(chǎn)生更多全長(zhǎng)的SMN蛋白，改善運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能。

其關(guān)鍵臨床試驗(yàn)表現(xiàn)亮眼：在2–7個(gè)月齡的嬰兒型患者中，41%的患兒可實(shí)現(xiàn)“獨(dú)立保持坐立至少5秒”，而未經(jīng)治療的患兒無(wú)法完成這一動(dòng)作。81%的患兒在治療23個(gè)月后，無(wú)需永久通氣即可存活；在2–25歲的晚發(fā)型患者中，經(jīng)過(guò)Evrysdi治療一年后，患者運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分顯著提升。

2020年8月，Evrysdi獲FDA批準(zhǔn)，適用于2個(gè)月以上嬰幼兒及成人SMA患者。此后其適應(yīng)癥繼續(xù)擴(kuò)展，并在2025年新增片劑劑型，實(shí)現(xiàn)更便利的口服治療。

更多研究探索SMA治療新策略

盡管在出生后接受治療能夠改善SMA癥狀，但一部分患兒仍可能面臨嚴(yán)重的缺陷。如何在產(chǎn)前干預(yù)、修復(fù)神經(jīng)元缺陷，成為研究者的下一個(gè)目標(biāo)。最近，一項(xiàng)發(fā)表于《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的研究就提出了通過(guò)羊膜腔內(nèi)注射遞送ASO療法的新策略。

研究團(tuán)隊(duì)向SMA小鼠模型的羊膜腔內(nèi)注射ASO，可以使ASO安全地分布至胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，增加SMN蛋白的表達(dá)。相比于出生后的ASO治療，產(chǎn)前治療進(jìn)一步提升了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元數(shù)量、改善了運(yùn)動(dòng)軸突發(fā)育，提高了小鼠存活率。此外研究還證實(shí)了，羊膜腔內(nèi)注射或顱內(nèi)注射可以將ASO安全遞送至羊胎，驗(yàn)證了在大型動(dòng)物模型中的產(chǎn)前治療潛力。

同樣，一項(xiàng)發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的研究也介紹了使用口服藥物利司撲蘭在SMA患兒出生之前進(jìn)行干預(yù)的案例。參與研究的患兒在產(chǎn)前檢測(cè)中，已經(jīng)被確認(rèn)有SMN1缺陷。隨后，母親在孕期開(kāi)始定期服用利司撲蘭。經(jīng)過(guò)干預(yù)，新生兒在出生兩年多后尚未觀察到任何可識(shí)別的SMA病征，這一研究結(jié)果也展現(xiàn)出產(chǎn)前治療SMA的可行性。

另外，《細(xì)胞》雜志一項(xiàng)研究找到了進(jìn)一步增強(qiáng)諾西那生鈉療效的策略。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)諾西那生鈉發(fā)揮作用時(shí)，會(huì)導(dǎo)致一種特殊的組蛋白修飾累積。當(dāng)這種修飾過(guò)多時(shí)，會(huì)形成染色質(zhì)“路障”，阻礙SMN蛋白的產(chǎn)生。而聯(lián)合使用組蛋白去乙?；敢种苿￢PA可抵消此效應(yīng)，顯著提升SMN2基因中的有效部分的保留水平。

小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，諾西那生鈉與VPA聯(lián)用可協(xié)同提升SMN蛋白水平，將SMA模型小鼠中位生存期從20天延長(zhǎng)至70天，并顯著改善神經(jīng)肌肉功能。該研究為發(fā)展更高效SMA療法提供了新方向。

從百年前的“無(wú)法解釋”的疑難雜癥到明確SMA病因，再到ASO、基因療法、口服小分子的相繼問(wèn)世，產(chǎn)學(xué)研合力為SMA患者帶來(lái)了更健康的生活狀態(tài)。為了填補(bǔ)患者的未盡需求，眼下全球仍有數(shù)十款SMA新藥處于積極研發(fā)之中，未來(lái)有望惠及更多患者。正是這種薪火相傳的探索精神，為后世打開(kāi)了一扇攻克罕見(jiàn)疾病、延續(xù)生命希望的大門(mén)。

作為創(chuàng)新的賦能者，藥明康德很高興能助力合作伙伴，加速各種創(chuàng)新療法的問(wèn)世，造福病患。未來(lái)，藥明康德也將持續(xù)以一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，助力支持全球合作伙伴加速創(chuàng)新藥物的研發(fā)生產(chǎn)進(jìn)程，讓科學(xué)突破更快為患者帶來(lái)福祉。在本文的最后，讓我們?cè)俅蜗蚰切镾MA治療領(lǐng)域付出心血的英雄們致以崇高的敬意。藥明康德也期待繼續(xù)與業(yè)界同仁并肩前行，共同追尋更多疾病的治愈答案。

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