約3%~10%的哮喘患者病情嚴重，即便使用高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）和長效β2受體激動劑等藥物，病情仍難以控制。許多此類患者需要口服糖皮質(zhì)激素（OCS）維持治療。然而，長期使用OCS可能會帶來骨質(zhì)疏松、糖尿病、眼部疾病、感染、腎功能損害等，如何安全地減少甚至停用OCS，是臨床上面臨的一大挑戰(zhàn)。

近日發(fā)表于《柳葉刀-呼吸病學(xué)》（

The Lancet Respiratory Medicine

截圖來源：The Lancet Respiratory Medicine

Tezepelumab能夠靶向阻斷胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（TSLP）的活性，TSLP是一種與哮喘發(fā)病機制相關(guān)的上皮細胞因子。Tezepelumab已獲得美國FDA批準用于治療重度哮喘，且無表型限制。

此前名為SOURCE的3期研究顯示，在基線血嗜酸性粒細胞計數(shù)（BEC）至少為150個/μL的OCS依賴型哮喘患者中，tezepelumab與安慰劑相比具有OCS替代作用。在DESTINATION長期擴展研究中，接受tezepelumab治療的患者也比接受安慰劑的患者更多實現(xiàn)OCS停藥。WAYFINDER研究旨在針對更大規(guī)?；颊哧犃羞M一步評估tezepelumab實現(xiàn)OCS減量或停用的能力。

WAYFINDER是一項單臂、開放標簽的研究，共納入來自11個國家68個臨床中心的382名患者，這些患者18~80歲，患有嚴重、未控制哮喘（入組前12個月內(nèi)至少有過一次哮喘急性發(fā)作）且正在接受每日5 mg~40 mg潑尼松或潑尼松龍（或等效劑量）維持治療。其中298名患者接受了tezepelumab治療并被納入療效和安全性分析。Tezepelumab每4周一次皮下注射（210 mg），療程最長可達52周，同時依照個體化、快速的OCS減量方案逐步降低激素劑量。

該研究的一大亮點在于及時評估腎上腺功能，避免OCS撤藥風(fēng)險。即便短期暴露于OCS也會抑制人體自身腎上腺的功能，嚴重者可能需要數(shù)周或數(shù)月來恢復(fù)且可能無法完全恢復(fù)。因此，若OCS減量過快，身體可能無法產(chǎn)生足夠的皮質(zhì)醇，從而導(dǎo)致潛在的、甚至危及生命的腎上腺功能不全。因此，此次研究方案中，當(dāng)患者OCS劑量降至5 mg/天時，需接受晨間血清皮質(zhì)醇檢測，必要時進一步進行促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）刺激試驗，以判斷是否存在腎上腺功能不全。

基線時，298名患者平均每日服用10.8 mg潑尼松或等效激素。在第28周時，88.9%（265/298）的患者成功將OCS劑量降至≤5 mg/天，32.2%（96/298）的患者完全停用OCS；至第52周時，這兩個比例分別升至89.9%（268/298）和50.3%（150/298）。

▲第28周和52周時，實現(xiàn)OCS劑量降至≤5 mg/天或停用OCS的患者比例（圖片來源：參考資料[1]）

值得注意的是，幾乎所有在第28周停用OCS的患者，到第52周時仍保持停藥狀態(tài)。

此外，81.9%（244/298）的患者實現(xiàn)了OCS劑量較基線減少50%以上，所有患者的平均減量幅度達72%。

這一獲益在不同患者亞組中表現(xiàn)一致，無論其基線BEC、呼出氣一氧化氮分數(shù)、過敏狀態(tài)、OCS劑量如何，是否合并慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP），均能實現(xiàn)OCS劑量減少和停用，且未導(dǎo)致哮喘控制下降。這提示tezepelumab對各類患者具有廣泛的適用性。

76.0%（219/288）患者在28周內(nèi)未發(fā)生哮喘急性發(fā)作，66.9%（184/275）患者在52周內(nèi)未發(fā)生哮喘急性發(fā)作。總體而言，患者的肺功能保持穩(wěn)定（根據(jù)使用支氣管擴張劑后的FEV1），哮喘控制和健康相關(guān)生活質(zhì)量均得到持續(xù)的改善。

圖片來源：123RF

此外，研究中超過70%的患者在OCS減量過程中被發(fā)現(xiàn)存在完全或部分腎上腺功能不全，這進一步凸顯了撤藥過程中進行系統(tǒng)性腎上腺功能監(jiān)測的必要性。

在安全性方面，tezepelumab的表現(xiàn)與既往研究一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號。研究期間共有9.4%的患者報告嚴重不良事件，最常見的是哮喘發(fā)作和肺炎，兩名患者死亡均被認為與藥物無關(guān)。

研究團隊認為，此次WAYFINDER研究連同既往SOURCE和DESTINATION研究的結(jié)果，共同證實了tezepelumab對重度哮喘患者有效，可實現(xiàn)OCS減量，從而降低長期使用OCS的風(fēng)險，提升生活質(zhì)量?？紤]目前尚無生物制劑治療開始后OCS減量方案（包括腎上腺功能不全評估）的標準化指南，此次研究設(shè)計也為臨床實踐中如何管理激素撤藥過程中的腎上腺風(fēng)險提供了重要參考。

《柳葉刀-呼吸病學(xué)》同期評論文章指出，需要注意WAYFINDER研究是單臂研究，無法排除安慰劑效應(yīng)的影響，在方法學(xué)、納入患者特征等方面也和既往SOURCE和DESTINATION研究有所不同，因此盡管提供了新證據(jù)，但仍需要隨機、安慰劑對照試驗或高質(zhì)量的匯總分析來進一步證實tezepelumab減少OCS的作用。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] David J Jackson, et al., (2025). Oral corticosteroid reduction and discontinuation in adults with corticosteroid-dependent, severe, uncontrolled asthma treated with tezepelumab (WAYFINDER): a multicentre, single-arm, phase 3b trial. The Lancet, DOI: 10.1016/S2213-2600(25)00359-5

[2] Paola Rogliani, Luigino Calzetta. (2025). Efficacy of tezepelumab in reducing oral corticosteroid use in severe asthma. The Lancet, DOI: 10.1016/S2213-2600(25)00395-9

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