四、HIV疫苗研發(fā)現(xiàn)狀與技術(shù)突破

面對這些交織的難題，科學(xué)界并未止步。汲取了近40年的教訓(xùn)，當(dāng)代HIV疫苗研發(fā)已進(jìn)入一個(gè)以“理性設(shè)計(jì)”為核心、旨在精確誘導(dǎo)廣譜中和抗體的新時(shí)代。

（一）廣譜中和抗體誘導(dǎo)策略

這是目前最前沿的策略，其目標(biāo)是通過疫苗接種，人為地、可控地重現(xiàn)廣譜中和抗體的自然演化過程。該策略可簡要分為以下兩大步驟：（1）胚系靶向（Germline-targeting）：使用一種經(jīng)過基因工程改造的初始免疫原（如eOD-GT8），其結(jié)構(gòu)被精確設(shè)計(jì)，使其具有被體內(nèi)那些極為稀有的、具有發(fā)展為針對HIV廣譜中和抗體潛力的初始B細(xì)胞所識別并誘導(dǎo)其活化（圖3）。（2）序貫免疫（Sequential immunization）：在后續(xù)的加強(qiáng)針中，使用一系列經(jīng)過設(shè)計(jì)的不同免疫原，引導(dǎo)這些B細(xì)胞沿著正確的成熟路徑繼續(xù)演化，最終獲得廣泛的中和能力。IAVI G001臨床試驗(yàn)已初步證實(shí)了這一概念的可行性，在97%的受試者中成功激活了目標(biāo)廣譜中和抗體前體B細(xì)胞[9-10]。

圖3：胚系靶向疫苗設(shè)計(jì)策略[11]

（二）結(jié)構(gòu)免疫學(xué)指導(dǎo)的免疫原設(shè)計(jì)

結(jié)構(gòu)免疫學(xué)的興起為艾滋疫苗設(shè)計(jì)帶來了范式轉(zhuǎn)變。其核心在于“反向疫苗學(xué)”理念：科學(xué)家首先分離出能中和多種毒株的廣譜中和抗體，然后利用冷凍電鏡等技術(shù)解析其與病毒Env蛋白形成的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。這一結(jié)構(gòu)揭示了抗體精準(zhǔn)攻擊的保守表位?；谶@些原子級別的三維信息，研究者能夠進(jìn)行“反向設(shè)計(jì)”，優(yōu)化免疫原（如BG505 SOSIP穩(wěn)定三聚體），使其特異性呈現(xiàn)這些關(guān)鍵表位，從而引導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生我們所需要的廣譜中和抗體，而非沒有中和活性的普通結(jié)合抗體[12]。

（三）mRNA與納米顆粒平臺的興起

mRNA技術(shù)在COVID-19疫苗研發(fā)中的作用，為HIV疫苗提供了革命性的工具。mRNA平臺的真正價(jià)值在于其快速迭代能力。復(fù)雜的“序貫免疫”策略需要測試一系列不同的加強(qiáng)免疫原，傳統(tǒng)蛋白質(zhì)生產(chǎn)耗時(shí)較長，而mRNA技術(shù)可將周期縮短至數(shù)月乃至數(shù)周，從而可以加快免疫原篩選。Moderna與IAVI合作的IAVI-G002試驗(yàn)，即是利用mRNA平臺遞送廣譜中和抗體誘導(dǎo)策略中的免疫原。此外，納米顆粒平臺可以將抗原蛋白高密度、有序地排列在其表面，高度模擬天然病毒的表面抗原排列方式，形成“多價(jià)”的抗原展示平臺，以促進(jìn)BCR高效聚集和交聯(lián)，從而可能引發(fā)更強(qiáng)烈的B細(xì)胞活化[13]。

（四）治療性疫苗

除了預(yù)防性疫苗，治療性疫苗是另一重要方向。治療性疫苗的目標(biāo)是增強(qiáng)已感染者的免疫系統(tǒng)，使其在停藥后也能控制病毒。這些策略幾乎完全聚焦于T細(xì)胞免疫，常與“潛伏期逆轉(zhuǎn)劑”（LRAs）聯(lián)合使用，即“Shock and Kill”策略：LRA將病毒從潛伏狀態(tài)“再激活”，疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞將其“殺死”。西班牙的AELIX-003研究顯示，T細(xì)胞疫苗聯(lián)合TLR7激動劑，能幫助部分患者在停藥后更有效地控制病毒反彈[14]。

五、代表性臨床試驗(yàn)與經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

這些新策略的提出，是建立在對過去一系列關(guān)鍵臨床試驗(yàn)成敗的深刻反思之上（表1）。HIV疫苗研究歷經(jīng)多次Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗，但每次失敗都推動了理論進(jìn)步。

表1：HIV疫苗代表性試驗(yàn)總結(jié)[15]

我們從這些試驗(yàn)所獲得的經(jīng)驗(yàn)可小結(jié)如下：

AIDSVAX（VAX003/004, 2003）：確立了僅誘導(dǎo)高滴度、非中和性結(jié)合抗體是無效的，需要可抑制病毒感染的中和性抗體。

STEP（HVTN 502, 2007）：揭示了單獨(dú)的T細(xì)胞免疫策略不足以預(yù)防感染，且病毒載體（如Ad5）與宿主的預(yù)存免疫互作可能帶來增加易感性等災(zāi)難性后果。

RV144（泰國試驗(yàn)，2009）：提供了首個(gè)“存在性證明”，即疫苗可以預(yù)防HIV。其31.2%的有效率雖有限，但免疫相關(guān)性分析提示非中和抗體功能（如ADCC）的潛在作用。然而，后續(xù)優(yōu)化的HVTN 702試驗(yàn)宣告失敗，使這一策略前景蒙上了陰影。

六、未來展望與戰(zhàn)略思考

在這些寶貴經(jīng)驗(yàn)的指引下，結(jié)合前沿技術(shù)的融合，未來HIV疫苗的研發(fā)正沿著“病毒抗體共進(jìn)化-胚系靶向-反向免疫原設(shè)計(jì)”的路徑變得愈發(fā)清晰。

（一）引導(dǎo)免疫系統(tǒng)“病毒抗體共進(jìn)化”：從胚系靶向到成熟通路

這是目前最前沿的探索方向。廣譜中和抗體在人體內(nèi)的產(chǎn)生是一個(gè)復(fù)雜的、多步驟的“共進(jìn)化”過程，即免疫細(xì)胞與抗原相互作用、促進(jìn)廣譜中和抗體成熟。未來的疫苗策略旨在精確重現(xiàn)這一自然過程：

胚系靶向免疫原設(shè)計(jì)：首先使用專門設(shè)計(jì)的“啟動”免疫原，這些免疫原能精準(zhǔn)識別并激活體內(nèi)那些具有產(chǎn)生廣譜中和抗體潛能的、未成熟的罕見胚系B細(xì)胞。

序貫免疫策略：隨后，施用一系列經(jīng)過優(yōu)化的“進(jìn)化”中免疫原，逐步引導(dǎo)被激活的B細(xì)胞譜系沿著預(yù)設(shè)的路徑成熟，最終產(chǎn)生廣譜中和抗體。這套“組合拳”可能是解決廣譜中和抗體難以自然誘導(dǎo)這一核心難題的關(guān)鍵。

（二）AI輔助設(shè)計(jì)與多表位精準(zhǔn)免疫

人工智能（AI）和機(jī)器學(xué)習(xí)正準(zhǔn)備徹底改變抗原設(shè)計(jì)。諸如AlphaFold等平臺能夠以驚人的準(zhǔn)確度預(yù)測蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)。AI可被用于分析海量的病毒序列數(shù)據(jù)庫，以設(shè)計(jì)出更優(yōu)化的“馬賽克”抗原，或預(yù)測哪些突變能穩(wěn)定Env三聚體，從而更精準(zhǔn)地暴露廣譜中和抗體靶點(diǎn)。更進(jìn)一步，AI將賦能“反向疫苗學(xué)”的終極目標(biāo)：基于廣譜中和抗體的結(jié)構(gòu)，從頭計(jì)算并設(shè)計(jì)出能精準(zhǔn)靶向多個(gè)關(guān)鍵表位的新一代免疫原，幫助實(shí)現(xiàn)從“誘導(dǎo)多種抗體”到“按需誘導(dǎo)特定強(qiáng)效抗體”的跨越。

（三）被動免疫作為橋梁與研究工具

在主動疫苗成功之前，直接輸注廣譜中和抗體的被動免疫策略可作為高危人群的“橋接”預(yù)防措施。單克隆抗體預(yù)防性試驗(yàn)（AMP）的教訓(xùn)是單一廣譜中和抗體不夠，未來的方向?qū)⑹怯啥喾N更新、更強(qiáng)效的廣譜中和抗體組成的“雞尾酒”療法。更重要的是，這些試驗(yàn)是加速主動疫苗研發(fā)的關(guān)鍵科學(xué)工具，它們正在幫助建立一個(gè)“活的保護(hù)相關(guān)性指標(biāo)”，為廣譜中和抗體誘導(dǎo)型疫苗提供明確的研發(fā)終點(diǎn)評價(jià)體系。

（四）抗病毒藥物與疫苗的協(xié)同策略

未來的艾滋病防控很可能是一種綜合方案。例如，將疫苗與長效暴露前預(yù)防（PrEP）藥物結(jié)合使用，以期提供即時(shí)與長期的雙重保護(hù)；或在“功能性治愈”方案中，將治療性疫苗與LRAs及長效抗病毒藥物聯(lián)合使用，以協(xié)同清除潛伏庫并強(qiáng)化免疫記憶。

七、結(jié)語

回望這條曲折的探索之路，HIV疫苗研發(fā)的40年歷程是一部充滿挫折、但又推動了免疫學(xué)和疫苗學(xué)進(jìn)步的科學(xué)探索史。早期的樂觀被AIDSVAX的失敗所粉碎；T細(xì)胞的希望又因STEP試驗(yàn)的疫苗無效而破滅。RV144試驗(yàn)是這條黑暗隧道中的第一縷微光，證明了疫苗并非不可能，并提供了首個(gè)免疫學(xué)線索，但遺憾的是其驗(yàn)證性臨床Ⅲ期試驗(yàn)HVTN702以失敗而告終。Imbokodo和Mosaico的失敗，則終結(jié)了對非中和性抗體策略的幻想，使整個(gè)領(lǐng)域的共識聚焦于誘導(dǎo)廣譜中和抗體這一“圣杯”。

當(dāng)前，HIV疫苗的科學(xué)難題雖仍然嚴(yán)峻，但結(jié)構(gòu)免疫學(xué)指導(dǎo)的“理性設(shè)計(jì)”、以“胚系靶向”為代表的廣譜中和抗體誘導(dǎo)策略、以及mRNA和AI輔助設(shè)計(jì)等新興平臺的結(jié)合，為實(shí)現(xiàn)有效疫苗帶來了前所未有的希望。HIV疫苗的終點(diǎn)或許仍遙遠(yuǎn)，但其研發(fā)本身已成為推動免疫學(xué)前沿發(fā)展的重要力量。

參考文獻(xiàn)

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撰寫| CAV 疫苗與研究

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice