【導(dǎo)讀】ITM2B是一種跨膜蛋白，經(jīng)常發(fā)生裂解。ITM2B 的生理功能主要是在神經(jīng)疾病背景下進(jìn)行研究，但在癌癥中的作用卻很大程度上被忽視了。

近日，廈門大學(xué)研究團(tuán)隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“ITM2B Truncation Promotes Migrasome Formation to Accelerate Renal Cell Carcinoma Growth”，研究表明，在腎細(xì)胞癌（RCC）細(xì)胞中，ITM2B 的 N 端截斷通過招募 TSPAN4 促進(jìn)遷移體膨脹，并促進(jìn)遷移體形成。富含活性半胱天冬酶-7 的遷移體隨后被巨噬細(xì)胞攝取，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞中半胱天冬酶-7 誘導(dǎo)的 IL-6 分泌，最終通過反饋機(jī)制加劇腎細(xì)胞癌的生長。高尿酸血癥增強(qiáng) ITM2B 的切割，從而加劇腎細(xì)胞癌的生長。臨床上，腎細(xì)胞癌組織比相應(yīng)的癌旁組織更傾向于產(chǎn)生 ITM2B 截斷。本研究不僅凸顯了 ITM2B 截斷在遷移體形成和活性半胱天冬酶-7 遷移細(xì)胞溶解中的新功能，還闡明了高尿酸血癥通過調(diào)節(jié) ITM2B 截斷 - 遷移體軸在腎細(xì)胞癌進(jìn)展中的作用。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202511683

腎細(xì)胞癌遷移體對免疫細(xì)胞影響待探明

01

腎細(xì)胞癌（RCC）是最常見的腎癌類型，其高度浸潤免疫細(xì)胞，且與腎細(xì)胞癌的進(jìn)展密切相關(guān)。盡管腎細(xì)胞癌細(xì)胞具有釋放遷移體的能力，但腎細(xì)胞癌細(xì)胞是否通過遷移體影響免疫細(xì)胞尚未見報道。

病理高尿酸血癥通過遷移體介導(dǎo)的機(jī)制促進(jìn)腎細(xì)胞癌生長

02

研究人員最終通過體內(nèi) ITM2B 截斷確定了生理性高尿酸血癥是否加劇了腎細(xì)胞癌（RCC）腫瘤的生長。利用表達(dá) GFP-ITM2B 的 Renca 細(xì)胞建立原位同種異體移植瘤模型，研究人員清楚地在小鼠尿液中觀察到了 GFP 陽性的遷移體。通過使用氧嗪酸鉀和次黃嘌呤誘導(dǎo)高尿酸血癥，顯著提高了血清尿酸濃度，并導(dǎo)致同種異體移植瘤中尿酸鹽結(jié)晶沉積，從而增加了 GFP 陽性遷移體的數(shù)量。這些發(fā)現(xiàn)表明生理性高尿酸血癥促進(jìn)了 RCC 細(xì)胞中遷移體的形成。為了驗證高尿酸血癥是否通過誘導(dǎo) ITM2B 裂解來加劇 RCC 腫瘤的生長，研究人員分別使用表達(dá) ITM2B 和 ITM2BI115A 的 Renca 細(xì)胞進(jìn)行原位同種異體移植瘤的接種，隨后給小鼠連續(xù) 18 天使用氧嗪酸鉀和次黃嘌呤誘導(dǎo)高尿酸血癥。高尿酸血癥有效促進(jìn)了表達(dá) ITM2B 的同種異體移植物的腫瘤生長和 Ki67 表達(dá)，而在表達(dá) ITM2BI115A 的同種異體移植物中，高尿酸血癥的這些促進(jìn)功能則有所減弱，這證實了 ITM2B 裂解在介導(dǎo)高尿酸血癥對腎細(xì)胞癌生長的加重作用中起著關(guān)鍵作用。從相應(yīng)的同種異體移植物中獲取的腫瘤組織清楚地表明，高尿酸血癥促進(jìn)了表達(dá) ITM2B 的同種異體移植物中的 ITM2B 裂解，但在表達(dá) ITM2BI115A 的同種異體移植物中則沒有這種促進(jìn)作用。因此，高尿酸血癥增加了表達(dá) ITM2B 的同種異體移植物中的 IL-6 通路活性，而在表達(dá) ITM2BI115A 的同種異體移植物中這種效應(yīng)則減弱。總之，這些體內(nèi)實驗結(jié)果表明，生理水平的高尿酸血癥誘導(dǎo)的 ITM2B 裂解通過形成遷移體和 c-CASP7 的遷移性來促進(jìn)腫瘤生長。

高尿酸血癥促進(jìn)腎細(xì)胞癌細(xì)胞中 ITM2B 的裂解

結(jié)論

03

綜上，研究人員發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與 ITM2B 截斷調(diào)控的遷移體形成有關(guān)，且腎細(xì)胞癌（RCC）患者的尿液中遷移體和 ITM2B 截斷的水平均較高，這些發(fā)現(xiàn)有望提供關(guān)鍵見解。具體而言，阻斷 ITM2B 截斷可能代表了一種潛在的治療策略，用于管理與腎細(xì)胞癌相關(guān)的并發(fā)癥。此外，尿液中檢測到的含 ITM2B 截斷的遷移體可能作為一種非侵入性手段來監(jiān)測腎細(xì)胞癌的進(jìn)展。

參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202511683

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