近日，中山大學腫瘤防治中心林東昕、鄭健研究組在Cell Metabolism雜志發(fā)表題為肥胖內(nèi)臟脂肪的細胞外囊泡促進胰腺癌進展并誘導對免疫檢查點阻斷治療的耐受的研究（點擊文末閱讀原文查看）。該研究首次發(fā)現(xiàn)細胞外囊泡介導脂肪組織-腫瘤組織間通訊并促進胰腺癌免疫治療耐受的發(fā)生。

以往文獻報道發(fā)現(xiàn)，在多種實體瘤（如黑色素瘤、非小細胞肺癌等）中，肥胖患者往往表現(xiàn)出更好的免疫治療反應，與肥胖是腫瘤發(fā)生的風險因素相矛盾，這一現(xiàn)象被稱為“肥胖悖論”。其潛在機制可能與肥胖狀態(tài)下的代謝及免疫調(diào)節(jié)紊亂有關，例如肥胖選擇性地誘導腫瘤相關巨噬細胞優(yōu)先利用糖酵解上調(diào)PD-1 的表達，改善抗 PD-1 免疫治療的反應。然而，在胰腺導管腺癌（PDAC）這一高度惡性、預后極差的腫瘤中，肥胖對免疫治療反應的影響仍不明確，其機制待深入探索。

肥胖通常伴隨內(nèi)臟脂肪組織的異常積聚，而脂肪組織作為體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官，能夠通過分泌多種生物活性因子，參與全身性代謝與免疫調(diào)節(jié)。除可溶性因子外，脂肪組織還可釋放細胞外囊泡（EVs），作為不可溶性介質(zhì)，在器官間的交流中發(fā)揮關鍵作用，調(diào)節(jié)受體器官的功能。細胞外囊泡能夠攜帶蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及核酸等生物分子，介導脂肪組織與肝臟、骨骼肌等外周組織的交流，參與非酒精性脂肪肝和糖尿病的進展。然而，脂肪來源的細胞外囊泡（EVs）是否能夠介導脂肪組織與腫瘤組織之間的遠程通訊，進而影響腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài)并導致免疫治療抵抗，目前仍屬未知。

基于此背景，課題組首先利用脂肪移植來研究脂肪組織在胰腺癌進展中的作用。結果發(fā)現(xiàn)，正常小鼠在移植肥胖小鼠的脂肪組織后明顯促進胰腺癌進展。進一步實驗發(fā)現(xiàn)，肥胖脂肪組織分泌的外囊泡可明顯加速胰腺癌進展，而去除外囊泡可顯著減輕此效應。

該研究發(fā)現(xiàn)了先前未知的脂肪組織-腫瘤組織間通信機制，其中來源于脂肪組織的EVs及其內(nèi)容物CTSA能夠以膜蛋白依賴的方式轉(zhuǎn)移到腫瘤組織，并在腫瘤細胞中富集。CTSA可穩(wěn)定腫瘤細胞溶酶體內(nèi)的核糖核酸酶Rnaset2b，從而產(chǎn)生大量游離假尿苷（pseudouridine）。這些假尿苷進一步激活肥大細胞，通過增加活性氧（ROS）水平并降低H3K27me3組蛋白修飾，促進基因表達。激活的肥大細胞抑制CD8? T細胞功能，形成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，最終加速胰腺癌進展。

總之，研究首次揭示了“內(nèi)臟脂肪組織外囊泡-CTSA-假尿苷-肥大細胞”這一調(diào)控胰腺癌免疫逃逸的新分子軸，從全新角度系統(tǒng)闡明了肥胖驅(qū)動腫瘤進展的核心機制，為開發(fā)針對肥胖相關胰腺癌的精準治療策略奠定了理論基礎。

研究機制示意圖

中山大學腫瘤防治中心特聘副研究員薛春玲、博士生趙思涵、博士生周一帆和博士后陳子明為本文共同第一作者。林東昕教授、鄭健研究員和黃旭東副研究員為該研究論文的共同通訊作者。

來源：中山大學腫瘤防治中心訂閱號

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