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三抗吃雞大賽徹底打響了。

據(jù)ASH 2025披露的摘要，強(qiáng)生的三抗JNJ-79635322在隨訪15個(gè)月時(shí)延續(xù)了之前驚艷的效果：未接受過BCMA/GPRC5D靶向療法治療的患者（n=27），ORR達(dá)到了100%（其中CR率達(dá)到了77.8%），PFS達(dá)到12個(gè)月的患者比例高達(dá)96.3%。

JNJ-79635322作為血液瘤三抗的領(lǐng)頭羊之一，目前已經(jīng)開了首個(gè)臨床三期試驗(yàn)（Trilogy-4），這是血液瘤領(lǐng)域TCE三抗的首個(gè)臨床三期試驗(yàn)。

而信達(dá)的GPRC5D/BCMA/CD3三抗IBI3003則在信達(dá)的研發(fā)日上同樣展現(xiàn)了驚艷的數(shù)據(jù)，除此之外，同靶點(diǎn)的三抗入局者還有天廣實(shí)、先聲、齊魯、橙帆。

繼TCE雙抗格局卷成麻花后，TCE三抗的吃雞大賽，也已經(jīng)來臨。

01

強(qiáng)生三抗率先入局

在GPRC5D/BCMA/CD3三抗這個(gè)領(lǐng)域，強(qiáng)生的JNJ-79635322應(yīng)該說是無可爭辯的first in class。這里我們引用抗體密碼對JNJ-79635322專利書的解讀：據(jù)強(qiáng)生公布的靶向GPRC5D/BCMA/CD3三特異抗體相關(guān)專利，JNJ-5322為“1+1+1”的設(shè)計(jì)，抗體可以通過兩種不同的機(jī)制對MM腫瘤進(jìn)行殺傷，如下圖所示：1）靶向BCMA和GPRC5D的Fab同時(shí)結(jié)合到同一個(gè)腫瘤的上，并招募T細(xì)胞對腫瘤進(jìn)行殺傷；2）靶向BCMA和GPRC5D的Fab結(jié)合不同的腫瘤細(xì)胞，并利用同一個(gè)T細(xì)胞對不同的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。

除此之外，該藥物把CD3結(jié)合域的親和力設(shè)計(jì)得較低，從而使得藥物有更好的安全性，降低CRS的發(fā)生率。

（圖片來源：抗體密碼公號）

JNJ-79635322治療RRMM的臨床I期數(shù)據(jù)已經(jīng)在ASCO會(huì)議上展示。根據(jù)數(shù)據(jù)，126名患者接受了該藥物的治療，當(dāng)時(shí)的中位隨訪時(shí)間為8.2個(gè)月，中位既往治療線數(shù)為4線；100%接受過三聯(lián)療法（56%為難治性）；31%具有高危細(xì)胞遺傳學(xué)特征；23%既往接受過抗BCMA/-GPRC5D治療（77%為初治患者）。這里我們大概可以看出基線的兩個(gè)特點(diǎn)，一是線數(shù)非常末，二是患者經(jīng)過同靶點(diǎn)TCE雙抗治療的并不多，大部分患者都是BCMA/GPRC5D初治患者，就更別提CAR-T療法了，所以這個(gè)基線雖然相對于傳統(tǒng)治療來說比較末線，但是似乎沒有想去嘗試BCMA或者GPRC5D類型TCE之后線數(shù)的治療。

最后結(jié)果當(dāng)然是好的：總體不同劑量下一百多個(gè)人的ORR達(dá)到了73%，在既往未接受過抗BCMA/-GPRC5D治療的患者中（n=27），RP2D劑量（100mg）的ORR直接達(dá)到了100%，

我們可以把這個(gè)數(shù)據(jù)和強(qiáng)生自己靶向BCMA 的TCE雙抗——Teclistamab進(jìn)行對比：在其治療RRMM的臨床I/II期試驗(yàn)中，165例患者，77.6%為三線耐藥患者（中位治療線數(shù)為5線）?；颊咴诮邮?.06 mg/kg 和0.3 mg/kg的遞增劑量治療后，每周固定皮下注射一次teclistamab（劑量為1.5 mg/kg），最后有63%的患者達(dá)到ORR，39.4%的患者達(dá)到CR。兩次臨床的患者基線應(yīng)該說是類似的，而最終在三抗的未接受過抗BCMA/-GPRC5D治療的RP2D劑量治療患者中，實(shí)現(xiàn)了100%的ORR，這應(yīng)該可以從正面說明三抗的療效是要好于雙抗的——至少在三線治療后但未接受BCMA/GPRC5D療法治療的患者來說。

而本次在ASH大會(huì)上，強(qiáng)生又一次更新了數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，隨著隨訪的時(shí)間延長到了15個(gè)月，療效在進(jìn)一步展現(xiàn)：JNJ-79635322（100mg，Q4W）組未接受過BCMA/GPRC5D靶向療法治療的患者（n=27），ORR保持在100%，但是CR率達(dá)到了77.8%，PFS達(dá)到12個(gè)月的患者比例高達(dá)96.3%。這個(gè)數(shù)據(jù)不僅在中型樣本下體現(xiàn)了極高的CR率，更展現(xiàn)了非常驚艷的拖尾效應(yīng)：PFS達(dá)到12個(gè)月的比例非常驚人，作為對比，BCMA雙抗Teclistamab的臨床I/II期試驗(yàn)中，中位PFS為11.3個(gè)月。

也正基于此，我們可以認(rèn)為強(qiáng)生的該三抗相對于TCE雙抗而言是一次非常成功的迭代。目前看到了，該三抗已經(jīng)計(jì)劃開啟三期臨床，并且對照組正是BCMA雙抗Teclistamab。不過有一點(diǎn)值得困惑：該三期臨床采用開放標(biāo)簽研究，而不是雙盲。但按理來說二者都應(yīng)該是皮下注射，完全有條件雙盲才對。這是筆者非常疑惑的一個(gè)點(diǎn)。

02

三抗大亂斗

筆者認(rèn)為，現(xiàn)在強(qiáng)生的三抗這么急著推臨床進(jìn)度，早早開了三期，大概率還是現(xiàn)在同質(zhì)靶點(diǎn)過于內(nèi)卷，尤其是國內(nèi)同靶點(diǎn)管線推進(jìn)的速度極其之快，就算是MNC，也不得不抓緊時(shí)間?？梢灶A(yù)見的是，一年后的2026年ASH大會(huì)上，大概率會(huì)變成三抗TCE靶點(diǎn)的吃雞大賽。

目前信達(dá)的IBI3003正緊隨其后，從結(jié)構(gòu)上來看，IBI3003在對anti-CD3的部分上加大了其空間位阻，不過這和JNJ-79635322降低CD3親和力目的都是一樣的，都是為了降低CRS發(fā)生率。不過，在臨床前體外模型數(shù)據(jù)中，IBI3003表現(xiàn)出了更加驚艷的殺傷效力，該模型是BCMA和GPRC5D低表達(dá)的腫瘤模型。從這個(gè)角度來說，也許IBI3003未來在應(yīng)對更后線的治療，例如BCMA雙抗耐藥患者的治療上，也許能發(fā)揮出更好的效果，畢竟耐藥的重要機(jī)制之一就是相關(guān)抗原靶點(diǎn)調(diào)低表達(dá)。

具體對其臨床的分析可以參見潮藥bar的文章《》，這里我們進(jìn)行大致的總結(jié)。

首先，我們剛才在上文中提到，強(qiáng)生主要強(qiáng)調(diào)了它在既往未接受過抗BCMA/-GPRC5D治療的患者的療效，這部分療法達(dá)到了100%。并且對于JNJ-79635322入組來看，77%的患者沒有經(jīng)過BCMA/GPRC5D的治療。但是從信達(dá)IBI3003的入組來看，50%的患者接受過BCMA和/或抗GPRC5D治療，并且85.7%的患者對最后一線治療耐藥。從這個(gè)角度去看，無疑IBI3003臨床的患者基線是更差的。

而信達(dá)IBI3003的療效同樣驚艷，在360μg/kg劑量組中，患者的ORR達(dá)到了100%。而在7位既往接受過抗BCMA/抗GPRC5D治療且接受≥120μg/kg治療的患者中，ORR為85.7%（包括3例VGPR和3例PR），這個(gè)ORR對于既往接受過同靶點(diǎn)藥物治療的患者而言非常驚艷，因?yàn)閺腏NJ-79635322整體ORR為73%來看，其經(jīng)兩個(gè)靶點(diǎn)藥物治療后患者亞組的ORR大概率是被平均的，療效猜測來看大概率達(dá)不到73%。

從這個(gè)角度來說，我們有理由認(rèn)為IBI3003和JNJ-79635322定位不同，后者大概率是要去降維打擊TCE雙抗，和TCE雙抗去搶相同治療線數(shù)（大概是四線治療）的市場，而IBI3003大概率是要差異化定位，要做比TCE雙抗還要后線的治療，然后再慢慢往前推治療線數(shù)。

這大概就是IBI3003我們能夠看到并且推測的戰(zhàn)略狀況，我們也希望它能盡快推進(jìn)臨床進(jìn)展。

除此之外，其它的TCE三抗也在虎視眈眈。

SIM0500，這款三抗大家應(yīng)該比較熟悉：2025年1月13日，先聲藥業(yè)宣布其與艾伯維達(dá)成BD協(xié)議，BD管線就是這條SIM0500，根據(jù)該協(xié)議條款，先聲再明將從艾伯維收取首付款，以及最高10.55億美金的選擇性權(quán)益付款和里程碑付款。先聲再明將額外獲得基于該產(chǎn)品在大中華區(qū)以外地區(qū)凈銷售額的分級特許權(quán)使用費(fèi)。艾伯維有權(quán)就大中華地區(qū)凈銷售額收取分級特許權(quán)使用費(fèi)。

先聲的SIM-0500結(jié)構(gòu)如下圖所示，三個(gè)靶點(diǎn)各一個(gè)臂。從Kd值來看，與GPRC5D的親和力大約為BCMA的將近兩倍。臨床前試驗(yàn)來看，該藥物似乎要優(yōu)于強(qiáng)生兩款雙抗的聯(lián)用（圖C:G5和G2對比）。

2025年6月，該藥已經(jīng)完成了首例受試者給藥，期待其臨床數(shù)據(jù)的早日公布。

天廣實(shí)的MBS314則在2024年的ASH大會(huì)上披露了臨床I期數(shù)據(jù)，7個(gè)隊(duì)列，劑量范圍為0.03至60 mg。4例患者接受了MBS314治療，劑量已遞增至第三劑量水平。患者基線上，中位治療線數(shù)為3線，其中1例接受過BCMA CAR-T治療；1例接受過BCMA雙特異性抗體治療，最后結(jié)果上，安全性較好，四名患者CRS均為1級（大概率是因?yàn)閯┝啃。?，第一劑量組和第二劑量組的兩名患者分別達(dá)到病情穩(wěn)定和部分緩解。目前該藥臨床的人數(shù)太少，還需要進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證，這就需要等到2026年了。

橙帆醫(yī)藥的同靶點(diǎn)三抗——VTS105目前已經(jīng)發(fā)布了臨床前數(shù)據(jù)，VTS105的差異化在于具有專有的CD3臂。VTS105在多種異質(zhì)性MM細(xì)胞系中均表現(xiàn)出強(qiáng)大的由人外周血單核細(xì)胞（PBMC）介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷作用，優(yōu)于JNJ-79635322、IBI3003和SCR-8572等競爭產(chǎn)品。VTS105對BCMA低表達(dá)的MM細(xì)胞仍保持高殺傷活性，有效克服一線BCMA靶向治療后因BCMA逃逸而導(dǎo)致的耐藥性。在BCMA和GPRC5D表達(dá)水平不同的CDX模型中，VTS105即使在低劑量或極低劑量下也能誘導(dǎo)腫瘤完全緩解，展現(xiàn)出優(yōu)于JNJ-79635322的療效。該藥計(jì)劃在2026年H2遞交IND申請。

齊魯醫(yī)藥的同靶點(diǎn)三抗差異化在于率先布局自免，即將啟動(dòng)SLE的臨床Ib期試驗(yàn)。

結(jié)語：這還只是CD3×BCMA×GPRC5D三抗的情況，如果再算上其它血液瘤靶點(diǎn)的TCE三抗，那么競爭會(huì)更加激烈，不得不說，這個(gè)領(lǐng)域臨床數(shù)據(jù)還這么少，就已經(jīng)進(jìn)入了全民吃雞的階段。

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