血友病患者往往被稱為“玻璃人”，從出生起就生活在隨時可能出血、受傷的陰影之中。這是一種罕見的X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，由于缺乏足夠的凝血因子而導(dǎo)致血液無法正常凝結(jié)?；颊唛L期依靠替代治療（包括凝血因子類和非凝血因子類）來預(yù)防出血，盡管替代治療不斷往更長效的方向發(fā)展，但患者仍需接受較高頻率的靜脈注射。基因療法的出現(xiàn)，讓患者有望通過一次治療，持續(xù)產(chǎn)生足量的凝血因子，從而擺脫終身輸注的束縛。

三年前，etranacogene dezaparvovec成為FDA批準(zhǔn)的首款治療血友病B成人患者的基因療法，也是率先在血友病領(lǐng)域獲批的療法。日前，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了etranacogene dezaparvovec治療血友病B的3期HOPE-B研究的5年隨訪最終結(jié)果，為這一領(lǐng)域帶來了重要長期證據(jù)——單次注射etranacogene dezaparvovec可使中重度血友病B患者體內(nèi)的內(nèi)源性凝血因子IX有效表達(dá)長達(dá)5年，期間年出血率下降63%，外源性凝血因子IX消耗量下降96%。

截圖來源：

The New England journal of medicine

Etranacogene dezaparvovec使用AAV5載體遞送表達(dá)凝血因子IX Padua變體的轉(zhuǎn)基因，這種變體比普通凝血因子IX的活性要強(qiáng)5-8倍，可以在更低的表達(dá)水平完成正常凝血功能。

HOPE-B是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的3期研究，共納入了54名中重度血友病B男性成人患者，患者基線平均年齡為41.5歲，大多數(shù)（82%）患有重型血友病。這些患者在入組篩選前已穩(wěn)定接受至少2個月的凝血因子IX預(yù)防治療，并在試驗(yàn)導(dǎo)入期內(nèi)繼續(xù)接受至少6個月的凝血因子IX預(yù)防性治療，以作為自身對照。此后，患者接受單次etranacogene dezaparvovec輸注。

值得一提的是，本研究未特地排除已存在AAV5中和抗體的患者，這更貼近真實(shí)世界情況，在接受基因療法前，21名患者（39%）體內(nèi)檢測到AAV5中和抗體，13名患者（24%）體內(nèi)檢測到AAV5總結(jié)合IgG抗體。

共有50名受試者（93%）完成了5年的隨訪。與導(dǎo)入期相比，基因治療后第7至60個月期間，患者的年化出血率降低了63%，從4.16次降至1.52次。其中，自發(fā)性出血、關(guān)節(jié)出血和外傷性出血的年化發(fā)生率分別降低65%、85%和78%。

▲隨著時間推移，所有患者的年化出血率變化（圖片來源：參考資料[1]）

基因治療后，52名患者（96%）體內(nèi)存在由轉(zhuǎn)基因表達(dá)的內(nèi)源性凝血因子IX，被認(rèn)為對治療產(chǎn)生應(yīng)答，80%患者在治療第5年時凝血因子IX活性水平至少為12 IU/dL。而且，基因治療后1至5年間，患者體內(nèi)的平均凝血因子IX活性水平保持穩(wěn)定（>30 IU/dL），治療后第5年平均水平達(dá)36.1 IU/dL，論文指出，這相當(dāng)于處于輕度血友病甚至非血友病范圍。

▲5年隨訪期間，所有患者的內(nèi)源性因子IX活性（圖片來源：參考資料[1]）

兩名未產(chǎn)生治療應(yīng)答的患者，其中一名基線AAV5中和抗體滴度高達(dá)3212.3，另一名患者則僅接受了約10%的計劃劑量。

基因療法的效果也直接反映在治療模式的轉(zhuǎn)變上：基因治療后第7至60個月期間，51名患者（94%）停止了持續(xù)的凝血因子IX預(yù)防治療，且未重新開始標(biāo)準(zhǔn)治療，獲得了持久的預(yù)防出血保護(hù)。所有患者中，整體外源性因子IX的年均消耗量大幅下降96%。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，基線時存在和不存在AAV5中和抗體的參與者之間的療效無顯著差異。

安全性方面，數(shù)據(jù)顯示大多數(shù)治療相關(guān)不良事件發(fā)生在輸注后6個月內(nèi)，且在輸注后5年內(nèi)未報告AAV相關(guān)致癌性，未報告任何凝血IX因子抑制物或血栓事件的發(fā)生。

圖片來源：123RF

這項(xiàng)為期5年的最終分析表明，單次注射etranacogene dezaparvovec后，超過90%的受試者在5年內(nèi)觀察到持續(xù)的臨床獲益和持久的內(nèi)源性凝血因子IX表達(dá)。

論文也客觀指出，在評估個體患者的臨床療效時，仍需考慮療效的不可預(yù)測性，特別是凝血因子IX活性水平的個體間差異。目前，參與HOPE-B研究的患者將繼續(xù)接受長達(dá)15年的監(jiān)測，以獲得這款療法長期療效和安全性的更多數(shù)據(jù)。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] Steven W. Pipe, et al., (2025). Final Analysis of a Study of Etranacogene Dezaparvovec for Hemophilia B. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2514332

[2] FDA Approves First Gene Therapy for Hemophilia B. Retrieved Dec 9, 2025 from https://www.asgct.org/news-publications/asgct-news/fda-approves-first-gene-therapy-for-hemophilia-b

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