盡管吸煙是肺癌的主要危險(xiǎn)因素，但全球有15%至20%的肺癌患者來(lái)自于“非吸煙人群”（定義為一生中吸煙少于100支的人）。全球范圍內(nèi)，非吸煙人群肺癌的絕對(duì)發(fā)病率正在上升，在女性尤其是亞裔女性中尤為常見(jiàn)。

從疾病特征到治療策略，這一龐大群體都與吸煙相關(guān)的肺癌有著明顯差異。近期，《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）發(fā)表綜述，詳細(xì)闡述了非吸煙者罹患肺癌的危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、篩查和診治考量，以及預(yù)后等。

截圖來(lái)源：JAMA

隱匿的風(fēng)險(xiǎn)：環(huán)境與遺傳

多種環(huán)境暴露是非吸煙者罹患肺癌的重要“隱形推手”。

• 氡氣：這是一種無(wú)色無(wú)味的放射性氣體，產(chǎn)生于巖石和土壤中鈾的衰變，被國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）列為I類(lèi)致癌物。

• 空氣污染：2022年，全球約有20萬(wàn)例肺腺癌歸因于環(huán)境空氣污染。PM2.5是已知的肺癌致病因素，可通過(guò)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和白細(xì)胞介素-1β的釋放促進(jìn)腫瘤發(fā)生。新近一項(xiàng)涵蓋多個(gè)國(guó)家6799例肺癌（包括3615例非吸煙者肺癌病例）的報(bào)告顯示，PM2.5每增加1 μg/m3，EGFR驅(qū)動(dòng)的肺癌發(fā)病率增加0.63/10萬(wàn)人~1.82/10萬(wàn)人。

• 其他環(huán)境微粒：石棉和二氧化硅也被IARC認(rèn)為是I類(lèi)致癌物。

• 二手煙：一項(xiàng)納入62萬(wàn)余人的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，暴露于二手煙的非吸煙者，其肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加了28%。據(jù)估計(jì)，2021年全球有近10萬(wàn)人死于二手煙。

• 既往胸部放療：一項(xiàng)回顧性觀察性研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌治療期間接受放療的61萬(wàn)余例患者中（吸煙狀況未知），有1.74%隨后發(fā)生肺癌。

遺傳因素同樣有影響。例如，一級(jí)親屬有肺癌史，會(huì)使得肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加約50%；5p15.33和3q28等區(qū)域存在低外顯率的種系變異，也與非吸煙者罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

獨(dú)特的腫瘤生物學(xué)特征

非吸煙者所患的肺癌，其腫瘤本身的生物學(xué)特征也呈現(xiàn)出獨(dú)特的一面。在病理類(lèi)型上，約60%~80%為腺癌，而鱗癌（17%）和小細(xì)胞肺癌（8%）則相對(duì)少見(jiàn)。而吸煙者中約41%為鱗癌，24%為腺癌，17%為小細(xì)胞癌。

在分子層面，不吸煙的肺癌患者更常攜帶可用于靶向治療的驅(qū)動(dòng)基因變異，如

EGFR

ALK

ROS1

HER2

RET

NTRK

NRG1

與之相對(duì)的是，非吸煙者肺癌的腫瘤突變負(fù)荷通常較低，這解釋了為何非吸煙者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)通常不佳。

診斷與篩查挑戰(zhàn)

非吸煙者與吸煙者的臨床表現(xiàn)相似，常見(jiàn)癥狀包括咳嗽（34%）、氣短（29%）、胸痛（28%）和體重減輕（19%），無(wú)癥狀患者的比例也相似。

對(duì)于出現(xiàn)疑似肺癌胸部癥狀或胸部X線(xiàn)片顯示異常的患者，建議進(jìn)行增強(qiáng)胸部CT檢查、活檢等以進(jìn)一步評(píng)估，所有確診肺癌的患者均應(yīng)進(jìn)行腦部影像學(xué)檢查，因?yàn)?0%至25%的患者在確診時(shí)已出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。所有非吸煙肺癌患者均應(yīng)進(jìn)行分子檢測(cè)，以輔助制定靶向治療和免疫治療方案。

對(duì)于肺部結(jié)節(jié)性質(zhì)不明的患者，建議進(jìn)行隨訪(fǎng)影像學(xué)檢查，超過(guò)95%的性質(zhì)不明肺部結(jié)節(jié)為良性，且小于6 mm的結(jié)節(jié)惡性概率低于1%。

圖片來(lái)源：123RF

在篩查推薦方面則尚缺乏統(tǒng)一建議。美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）目前并不推薦對(duì)非吸煙人群進(jìn)行常規(guī)低劑量CT篩查。中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)則于2022年啟動(dòng)了肺癌早期檢測(cè)計(jì)劃，為有肺癌家族史的非吸煙人群（女性45-74歲、男性50-74歲）提供每?jī)赡暌淮蔚牡蛣┝緾T掃描。中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)一項(xiàng)針對(duì)55~75歲無(wú)癥狀但有風(fēng)險(xiǎn)因素（一級(jí)親屬患有肺癌、被動(dòng)吸煙或烹飪時(shí)通風(fēng)不良）的非吸煙人群的CT篩查研究顯示，有肺癌家族史的人群中，2.7%被診斷出新發(fā)肺癌，而無(wú)家族史人群中這一比例為1.6%，77.4%的肺癌患者在確診時(shí)處于I期。

目前，針對(duì)非吸煙者的肺癌篩查研究正在推進(jìn)，基于血液生物標(biāo)志物的早期檢測(cè)技術(shù)也在探索中，以期在未來(lái)實(shí)現(xiàn)更早期、更便捷的肺癌診斷。

靶向治療造福非吸煙患者

肺癌的治療取決于腫瘤的分期、組織學(xué)類(lèi)型和分子狀態(tài)，患者的身體狀況、合并癥和個(gè)人意愿，吸煙狀況并不影響治療方案。

對(duì)于可切除患者（I-III期），手術(shù)仍是首選。建議術(shù)后2~3年內(nèi)每6個(gè)月進(jìn)行一次CT隨訪(fǎng)篩查，之后每年進(jìn)行一次。

而對(duì)于攜帶特定驅(qū)動(dòng)基因的患者，無(wú)論是否有吸煙史，靶向治療都明顯有效。免疫療法在治療非吸煙肺癌患者中的作用則尚不明確，非吸煙肺癌患者的反應(yīng)率通常較低。

以EGFR突變?yōu)槔?/strong>

• ADAURA試驗(yàn)顯示，對(duì)于

  EGFR

  突變陽(yáng)性的早期（IB-IIIA期）術(shù)后患者，相較于安慰劑，奧希替尼輔助治療2年時(shí)可將非吸煙者的疾病復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低77%，與吸煙者獲益程度相似（風(fēng)險(xiǎn)降低90%）。

• LAURA試驗(yàn)顯示，在不可切除的

  EGFR

  突變III期NSCLC患者中，與安慰劑相比，奧希替尼輔助治療將非吸煙者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低78%，與吸煙者相似（風(fēng)險(xiǎn)降低74%）。

• 對(duì)于晚期患者，F(xiàn)LAURA研究顯示，奧希替尼一線(xiàn)治療后中位總生存期達(dá)到38.6個(gè)月，優(yōu)于第一代口服EGFR-TKI；吸煙者和非吸煙者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低52%和55%。

其他靶點(diǎn)的情況相似。在CROWN研究中，

ALK