慢性疼痛具有致殘性，并常伴隨情感共病，但連接傷害性感受與情緒處理的神經(jīng)機制尚不清楚。

基于此，2025年12月10日，同濟大學附屬上海市第四人民醫(yī)院熊麗澤教授&高霄飛教授&馮恩鐸教授等研究團隊在《Science Advances》雜志發(fā)表了“Down-regulation of gastrin-releasing peptide in medial orbitofrontal cortex to nucleus accumbens projections contributes to allodynia and negative affect”揭示了內(nèi)側(cè)眶額皮層至伏隔核投射中胃泌素釋放肽的下調(diào)參與了異常性疼痛和負性情緒的產(chǎn)生。

作者發(fā)現(xiàn)，一條從內(nèi)側(cè)眶額皮層（MO）到伏隔核（NAc）的神經(jīng)通路中，神經(jīng)肽胃泌素釋放肽（GRP）及其受體（GRPR）在慢性疼痛及其負面情緒調(diào)控中起關鍵作用。研究顯示：慢性疼痛會抑制NAc中GRPR神經(jīng)元的活性并減少MO向NAc釋放GRP（降至正常水平的1/5）；在健康小鼠中，人為抑制這些神經(jīng)元或降低GRPR表達就能引發(fā)疼痛樣行為；而在慢性疼痛小鼠中，激活NAc的GRPR神經(jīng)元或補充GRP均可顯著緩解疼痛及情緒癥狀；直接激活MO中GRP陽性神經(jīng)元投射到NAc的通路，同樣具有治療效果。這些結(jié)果表明，MO→NAc的GRP-GRPR通路是慢性疼痛與情緒整合的關鍵環(huán)路，該神經(jīng)肽系統(tǒng)可作為同時靶向感覺和情感維度的新型治療靶點。

圖一 在慢性疼痛條件下，伏隔核GRPR神經(jīng)元的活動減弱

為探究NAc在慢性疼痛中的作用，作者發(fā)現(xiàn)：在保留性神經(jīng)損傷（SNI）小鼠中，NAc神經(jīng)元的活性顯著降低。無論是基礎狀態(tài)還是受到傷害性刺激（如0.3 N夾捏）時，c-Fos表達均明顯減少，說明其對疼痛的反應能力受損。

進一步聚焦于NAc中表達胃泌素釋放肽受體（GRPR）的神經(jīng)元：這些神經(jīng)元主要為GABA能抑制性神經(jīng)元，廣泛分布于NAc核心區(qū)和殼區(qū)；在SNI小鼠中，GRPR神經(jīng)元更難被激活：動作電位閾值升高，高頻放電模式減少，持續(xù)放電能力下降；

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光纖記錄顯示，活體中這些神經(jīng)元對夾捏刺激仍會響應，但鈣信號增幅在SNI組顯著減弱。

這些結(jié)果表明：慢性疼痛導致NAc GRPR神經(jīng)元興奮性下降，削弱了其對傷害性刺激的正常響應，可能參與了疼痛感知及情緒調(diào)控的異常。

圖二 抑制正常小鼠的伏隔核GRPR神經(jīng)元可誘發(fā)機械性異常性疼痛、類焦慮行為和厭惡反應

慢性疼痛狀態(tài)下NAcGRPR神經(jīng)元興奮性降低及其對傷害性刺激反應減弱的現(xiàn)象，作者進一步探究僅抑制這些神經(jīng)元是否足以誘發(fā)痛覺過敏及相關負性情緒。

為選擇性抑制NAcGRPR神經(jīng)元，在Grpr-icre小鼠的NAc中注射了化學遺傳學抑制病毒AAV-hSyn-DIO-hM4Di-EGFP（hM4Di組）或相應的對照病毒AAV-hSyn-DIO-EGFP（EGFP組）。注射六周后，腹腔注射CNO前后評估小鼠機械痛閾的變化。結(jié)果顯示，選擇性抑制NAcGRPR神經(jīng)元顯著降低了機械痛閾，表現(xiàn)為機械性異常性疼痛；而對照病毒注射組則未出現(xiàn)此類效應。這表明，抑制NAcGRPR神經(jīng)元足以誘發(fā)類似疼痛的感覺異常。

隨后通過行為學實驗評估小鼠的疼痛相關焦慮和厭惡情緒。在高架十字迷宮測試中，與EGFP組相比，hM4Di組小鼠在開放臂停留的時間和進入開放臂的次數(shù)均顯著減少。同樣，在曠場實驗中，hM4Di組小鼠在中央?yún)^(qū)域停留的時間也明顯縮短。這些結(jié)果共同表明，選擇性抑制NAcGRPR神經(jīng)元足以在正常小鼠中誘發(fā)類焦慮行為。

此外，作者還進行了條件性位置厭惡實驗以評估厭惡反應。小鼠在相對偏好的環(huán)境中接受CNO腹腔注射進行訓練。結(jié)果顯示，在訓練后的測試中，表達hM4Di的小鼠在CNO配對側(cè)停留時間顯著減少。同時，hM4Di組的條件性位置厭惡評分也顯著低于EGFP組，表明這些小鼠對其原本偏好的環(huán)境產(chǎn)生了回避，即表現(xiàn)出條件性位置厭惡。

綜上所述，選擇性抑制NAcGRPR神經(jīng)元足以在小鼠中誘發(fā)機械性異常性疼痛、類焦慮行為以及厭惡反應。

圖三 敲低GRPR可誘發(fā)疼痛、焦慮和厭惡反應

作者發(fā)現(xiàn)，NAc中表達GRPR的神經(jīng)元不僅緩解慢性疼痛，還能抑制焦慮和厭惡情緒。

為驗證GRP/GRPR系統(tǒng)是否關鍵，他們采用兩種方法阻斷其功能：首先是藥理學阻斷：在正常小鼠NAc注射GRPR拮抗劑Rc-3095，結(jié)果小鼠出現(xiàn)：機械痛閾下降（輕觸即痛）；焦慮樣行為（回避開放臂、躲開曠場中央）；對原本無害的機械刺激產(chǎn)生明顯厭惡（條件性位置厭惡增強）。

用shRNA病毒特異性降低NAc中GRPR表達，同樣導致痛覺過敏、焦慮和厭惡行為，且運動能力不受影響。

兩項實驗結(jié)果高度一致，表明：在正常狀態(tài)下，GRP持續(xù)激活NAc中的GRPR，維持神經(jīng)元活性，從而抑制異常疼痛和負面情緒；一旦該信號被破壞，即使沒有神經(jīng)損傷，也會出現(xiàn)類似慢性疼痛的行為表型。這凸顯了NAc GRP-GRPR系統(tǒng)在疼痛與情緒調(diào)控中的核心保護作用。

圖四 補充GRP可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用并減輕疼痛相關的厭惡反應

鑒于慢性疼痛小鼠NAc中GRP水平顯著下降，作者在SNI小鼠NAc中補充外源性GRP（2 ng/nL，300 nL）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：小鼠機械痛閾明顯提高，提示GRP具有鎮(zhèn)痛作用；曠場實驗中中央?yún)^(qū)停留時間和活動量增加，表明運動活性增強，但焦慮樣行為改善有限；在條件性位置偏好（CPP）中，對照組則表現(xiàn)出明顯厭惡；GRP本身不產(chǎn)生獎賞效應。

綜上，NAc局部補充GRP可有效緩解慢性疼痛相關的痛覺過敏和疼痛誘發(fā)的厭惡情緒，并提升活動能力，但不具獎賞性，進一步支持GRP-GRPR系統(tǒng)作為非成癮性鎮(zhèn)痛靶點的潛力。

圖五 激活MOGRP神經(jīng)元可在SNI小鼠中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應和獎賞樣行為

鑒于慢性疼痛伴隨NAc中GRP水平下降及上游MOGRP神經(jīng)元活性減弱，作者選擇性光遺傳激活投射至NAc的MOGRP神經(jīng)元。結(jié)果顯示，該操作在SNI和CFA兩種慢性疼痛模型中均顯著提高機械痛閾，鎮(zhèn)痛效果與直接激活NAc GRPR神經(jīng)元相當；同時增強小鼠運動活性（曠場中央停留時間增加），但抗焦慮作用有限，并能誘導明顯的獎賞效應（實時位置偏好增強）。

值得注意的是，該環(huán)路的鎮(zhèn)痛與獎賞作用在雌雄小鼠中無顯著差異，表明MO→NAc的GRP通路是一種性別非依賴、跨疼痛類型的保守調(diào)控機制，可同步緩解慢性疼痛的感覺與情感成分。

總結(jié)

總之，本研究闡明了在慢性疼痛背景下，MOGRP–NAcGRPR通路功能障礙與異常性疼痛、類焦慮行為及厭惡反應發(fā)生之間的因果關系，并凸顯了GRP/GRPR系統(tǒng)在介導這些過程中的關鍵作用。靶向伏隔核內(nèi)的GRPR可能為開發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥物提供一條有前景的策略，該策略可同時緩解疼痛及其伴隨的負性情緒。

文章來源

10.1126/sciadv.adz1614

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