2025年12月10日，日本理化學(xué)研究所Kazunari Miyamichi在Nature communications發(fā)表：Vasopressin-to-oxytocin receptor crosstalk in the preoptic area underlying parental behaviors in male mice，揭示了下丘腦視前區(qū)中加壓素與催產(chǎn)素受體的交互作用介導(dǎo)雄性小鼠的親代行為。

成為父母的過程會(huì)引發(fā)個(gè)體對(duì)后代行為的顯著轉(zhuǎn)變。例如，雄性小鼠在預(yù)期后代出生前，會(huì)從殺嬰行為轉(zhuǎn)變?yōu)檎樟闲袨?。盡管室旁核（PVH）釋放的催產(chǎn)素在父性照料中起著關(guān)鍵作用，但它并不能完全解釋這一行為轉(zhuǎn)變的全部機(jī)制。目前，參與該過程的具體下游神經(jīng)元及其信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制仍不清楚。在此，作者證明PVH中的加壓素神經(jīng)元同樣對(duì)父性行為的轉(zhuǎn)變至關(guān)重要。這種加壓素信號(hào)部分通過催產(chǎn)素受體（OTR）進(jìn)行傳遞，這些表達(dá)OTR的神經(jīng)元同時(shí)接收來自PVH催產(chǎn)素神經(jīng)元和加壓素神經(jīng)元的輸入并負(fù)責(zé)介導(dǎo)父性照料行為的表達(dá)。綜上所述，這種在特定邊緣系統(tǒng)環(huán)路中發(fā)生的非經(jīng)典加壓素-催產(chǎn)素受體交互作用，是調(diào)控小鼠父性行為轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵機(jī)制。

圖一 PVH AVP神經(jīng)元對(duì)于抑制父鼠對(duì)幼崽的攻擊行為是必需的

雄性小鼠在成為父親前后行為會(huì)發(fā)生戲劇性轉(zhuǎn)變：從可能傷害幼崽變?yōu)榧?xì)心照料。作者發(fā)現(xiàn)，PVH是這一轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵。為探究PVH AVP神經(jīng)元在父性行為中的功能作用，作者首先檢測(cè)這些神經(jīng)元在與幼崽互動(dòng)期間是否被激活。

結(jié)果：

只有父鼠在接觸幼崽時(shí)，PVH中的加壓素（AVP）和催產(chǎn)素（OT）神經(jīng)元才會(huì)被激活；非父鼠則無此反應(yīng)。如果特異性清除PVH的AVP神經(jīng)元，父鼠不僅不再照顧幼崽，還會(huì)出現(xiàn)攻擊行為，比僅清除OT神經(jīng)元的后果更嚴(yán)重（后者只是“忽視”幼崽）。用光遺傳技術(shù)急性抑制AVP神經(jīng)元，在“準(zhǔn)爸爸”或新手父親中會(huì)立即削弱其照料行為，但不會(huì)讓非父鼠變得更具攻擊性。PVH的加壓素神經(jīng)元不是簡單地抑制攻擊，而是主動(dòng)驅(qū)動(dòng)父性照料行為，尤其在雄鼠已進(jìn)入“父親狀態(tài)”后至關(guān)重要。它們與催產(chǎn)素系統(tǒng)協(xié)同工作共同構(gòu)建了父愛的神經(jīng)基礎(chǔ)。

圖二 PVH AVP神經(jīng)元誘導(dǎo)的父性行為可被催產(chǎn)素受體拮抗劑抑制

在表明PVH AVP神經(jīng)元對(duì)父性行為至關(guān)重要后，作者進(jìn)一步探究其作用是通過哪種受體傳遞的。

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結(jié)果：

激活加壓素神經(jīng)元能抑制非父鼠對(duì)幼崽的攻擊、促發(fā)照料行為；但若同時(shí)在腦內(nèi)注射OTR，這種保護(hù)效應(yīng)就被削弱，尤其是OTR拮抗劑幾乎完全恢復(fù)了攻擊行為；相比之下，V1a受體（V1aR）也有一定作用，但效果較弱。更關(guān)鍵的是，在激活催產(chǎn)素神經(jīng)元時(shí)，只有OTR拮抗劑能阻斷其促父性效應(yīng)，V1aR拮抗劑則無效。這說明：無論是加壓素還是催產(chǎn)素神經(jīng)元，它們促進(jìn)父性行為的主要下游通道都是OTR。加壓素可能借用了催產(chǎn)素的信號(hào)通路，通過非經(jīng)典方式作用于OTR共同調(diào)控父愛行為。

圖三 POA中OTR介導(dǎo)AVP和OT神經(jīng)元誘導(dǎo)的父性行為

為探究OTR介導(dǎo)父性行為的具體腦區(qū)，作者在OTR條件性敲除小鼠中結(jié)合化學(xué)遺傳學(xué)激活PVH的加壓素或催產(chǎn)素神經(jīng)元進(jìn)行研究。

結(jié)果：

僅在下丘腦視前區(qū)（POA）敲除OTR會(huì)顯著削弱父性照料并恢復(fù)對(duì)幼崽的攻擊行為，而后部下丘腦敲除則無此效應(yīng)。進(jìn)一步精細(xì)定位顯示，視前內(nèi)側(cè)核（MPNm）和前連合核（ACN）中的OTR神經(jīng)元是關(guān)鍵下游靶點(diǎn)，尤其ACN敲除后父性行為受損更明顯，但單獨(dú)敲除任一核團(tuán)僅部分減弱效應(yīng)，提示POA內(nèi)多個(gè)OTR神經(jīng)元群體協(xié)同調(diào)控該行為。激活PVH催產(chǎn)素神經(jīng)元同樣依賴MPNm和ACN的OTR，表明加壓素與催產(chǎn)素信號(hào)在此匯聚。狂犬病毒逆行示蹤證實(shí)，PVH的加壓素和催產(chǎn)素神經(jīng)元直接投射至MPNm和ACN的OTR陽性神經(jīng)元，其中ACN的OTR神經(jīng)元多為抑制性（vGAT+），部分共表達(dá)生長抑素、Etv1和Tac2。這些結(jié)果揭示了PVH→POA OTR神經(jīng)元環(huán)路是驅(qū)動(dòng)雄性小鼠父性行為轉(zhuǎn)變的解剖與功能基礎(chǔ)。

圖四 視前區(qū)的催產(chǎn)素受體對(duì)于父性照料行為是必需的

接下來作者進(jìn)一步驗(yàn)證MPNm和ACN中的OTR陽性神經(jīng)元是否足以驅(qū)動(dòng)父性行為。

結(jié)果：

這些神經(jīng)元在父鼠接觸幼崽時(shí)被顯著激活（c-fos升高），而在非父鼠中則無此反應(yīng)，激活模式與PVH的催產(chǎn)素/加壓素神經(jīng)元一致。隨后，在非父雄鼠中化學(xué)遺傳學(xué)激活MPNm或ACN的OTR神經(jīng)元即可有效抑制攻擊行為、促進(jìn)照料行為，其中ACN激活效果更強(qiáng)，表現(xiàn)為更高的回巢率和更長照料時(shí)間。反之，在父鼠中條件性敲除MPNm和ACN的OTR顯著削弱其天然父性行為；雙側(cè)敲除效果最明顯，而單獨(dú)敲除ACN的影響大于MPNm。對(duì)照組（注射GFP病毒）行為正常且運(yùn)動(dòng)能力未受影響，排除非特異性干擾。此外，光遺傳抑制PVH→MPNm/ACN的加壓素投射也減弱父性照料。綜上，POA中尤其是ACN的OTR陽性神經(jīng)元，是整合PVH催產(chǎn)素與加壓素信號(hào)、驅(qū)動(dòng)父性行為轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵樞紐。

本研究揭示了PVH加壓素與催產(chǎn)素神經(jīng)元通過POA中OTR陽性神經(jīng)元（尤其是ACN和MPNm）協(xié)同驅(qū)動(dòng)父性行為轉(zhuǎn)變，不僅明確了這一激素-受體通路的功能必要性與充分性，更指出了其作為整合社會(huì)經(jīng)驗(yàn)與親代行為的關(guān)鍵神經(jīng)節(jié)點(diǎn)。未來針對(duì)該環(huán)路的動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制及局部連接解析，將深化對(duì)父性行為神經(jīng)基礎(chǔ)的理解，并為社會(huì)行為障礙相關(guān)疾病提供潛在干預(yù)靶點(diǎn)。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-66908-0

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