6月25日，諾華宣布完成對(duì)Regulus Therapeutics的全資收購(gòu)，約5637.4萬(wàn)股Regulus股票有效投標(biāo)，占已發(fā)行股份的74.49%；隨后通過(guò)合并方式完成剩余股份收購(gòu)，Regulus自此成為諾華間接全資子公司，股票從納斯達(dá)克退市。

在此前披露的收購(gòu)計(jì)劃中，交易架構(gòu)包含每股7美元現(xiàn)金的預(yù)付款（總計(jì)8億美元），以及基于Farabursen（Regulus開(kāi)發(fā)的一款靶向miR-17的小核酸藥物）監(jiān)管里程碑的9億美元或有付款。

諾華對(duì)Regulus的收購(gòu)是其在腎臟疾病領(lǐng)域管線布局與技術(shù)平臺(tái)拓展的主動(dòng)選擇。而這家聚焦microRNA療法的生物科技公司憑什么被納入麾下？一切要從其核心產(chǎn)品Farabursen說(shuō)起。

01

單一管線逆風(fēng)翻盤(pán)，受諾華青睞的關(guān)鍵籌碼

作為Regulus的核心候選藥物，F(xiàn)arabursen的臨床價(jià)值是推動(dòng)諾華完成收購(gòu)的核心因素。

常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）是一種全球最常見(jiàn)的遺傳性腎病。其發(fā)病原因與遺傳因素密切相關(guān)，屬于常染色體顯性遺傳疾病。2025年2月，KDIGO發(fā)布《ADPKD管理指南》，提出全球約1200萬(wàn)ADPKD 患者，年發(fā)病率為5-10 例/ 10萬(wàn)人。

ADPKD主要由PKD1與PKD2基因突變引起，攜帶該基因的患者雙側(cè)腎臟形成多個(gè)進(jìn)行性增大的囊腫。這些囊腫擠壓到了正常腎組織的生理結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致腎功能逐漸惡化。并且，囊腫生長(zhǎng)往往與年齡呈正相關(guān)，癥狀會(huì)隨著年齡增大而逐漸明顯。

現(xiàn)有治療手段主要是藥物治療與終末期干預(yù)?，F(xiàn)有的藥物如托伐普坦（V2受體拮抗劑）能有效延緩ADPKD進(jìn)展，通過(guò)抑制抗利尿激素信號(hào)減少囊腫液分泌，從而有效降低囊腫生長(zhǎng)速度。

這一藥物雖能延緩疾病進(jìn)展，但副作用明顯——包括肝毒風(fēng)險(xiǎn)與多尿、脫水等明顯負(fù)面作用。此外，該藥物針對(duì)的適應(yīng)癥有限，僅適用于快速進(jìn)展型患者，且需與其他利尿劑聯(lián)用，增加治療復(fù)雜性。

Farabursen的突破在于從ADPKD的發(fā)病原因出發(fā)，可以從源頭上干預(yù)疾病進(jìn)程。

ADPKD患者因基因突變導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)miR-17異常高表達(dá)。Farabursen就像一把“鑰匙”，它的結(jié)構(gòu)能精準(zhǔn)找到并匹配miR-17。兩者結(jié)合后形成RNA-DNA雜合體，進(jìn)而吸引身體里一種RNaseH的酶，最終分解miR-17。

當(dāng)miR-17被清除后，它對(duì)PKD1、PKD2基因的“抑制鎖”就被打開(kāi)了。這兩個(gè)基因就能重新正常工作，幫助減少腎臟囊腫的生長(zhǎng)，從而改善ADPKD的進(jìn)展。

在Pkd1cko小鼠模型中，F(xiàn)arabursen治療8周后腎體積縮小42%，生存率提高58%。

2025年3月完成的1b期多劑量遞增臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，F(xiàn)arabursen具有良好的耐受性，且對(duì)兩個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)產(chǎn)生一致性影響——尿多囊蛋白（PC，反映囊腫活動(dòng)度的生物標(biāo)志物）水平下降，身高校正總腎臟體積（htTKV，衡量疾病進(jìn)展的核心臨床指標(biāo)）縮小。

這意味著，F(xiàn)arabursen在ADPKD中阻斷囊腫生長(zhǎng)，且規(guī)避了現(xiàn)有藥物的毒性缺陷。值得關(guān)注的是，通過(guò)尿多囊蛋白、htTKV等與疾病進(jìn)展直接相關(guān)的生物標(biāo)志物和臨床指標(biāo)，F(xiàn)arabursen的潛在臨床獲益和數(shù)據(jù)性證據(jù)非常清晰。

Farabursen與托伐普坦藥物療法的對(duì)比一覽

從臨床定位看，F(xiàn)arabursen與現(xiàn)有療法形成機(jī)制互補(bǔ)：現(xiàn)有藥物多通過(guò)調(diào)節(jié)體液平衡間接影響囊腫生長(zhǎng)，而Farabursen直接靶向囊腫增殖的上游調(diào)控因子，因而有望成為ADPKD治療的“First-in-class”突破性療法。

02

15輪加注，累計(jì)融資4.8億美元

回到公司本身，Regulus成立于2007年，是一家以microRNA調(diào)控技術(shù)為核心的臨床階段生物制藥企業(yè)。其發(fā)展歷程并非一帆風(fēng)順。早期管線——針對(duì)丙型肝炎病毒（HCV）感染及NASH的RG-101等項(xiàng)目因藥物安全性問(wèn)題受挫。

2017年，在新任CEO、擁有20年生物制藥經(jīng)驗(yàn)的Jay Hagan的帶領(lǐng)下，Regulus轉(zhuǎn)向押注ADPKD，通過(guò)優(yōu)化microRNA靶向技術(shù)，推出下一代ASO藥物（反義寡核苷酸藥物）。

截至收購(gòu)前，Regulus 累計(jì)融資15輪，總金額達(dá)4.8億美元。公司于2012年10月5日首次公開(kāi)募股（IPO），開(kāi)盤(pán)價(jià)為每股4美元。最新一輪融資為2024年3月12日的IPO后股權(quán)融資。具體融資信息如下表所示。

Regulus歷史融資表（來(lái)源：Crunchbase）

03

精準(zhǔn)干預(yù)microRNA，有效減少脫靶損傷

從2017年創(chuàng)立以來(lái)，Regulus迅速推進(jìn)管線臨床的另一關(guān)鍵在于microRNA技術(shù)平臺(tái)。同時(shí)，這也是諾華全資收購(gòu)的第二層考量——補(bǔ)充自有小核酸藥物開(kāi)發(fā)平臺(tái)。

microRNA作為一類內(nèi)源性非編碼RNA，通過(guò)調(diào)控靶基因表達(dá)參與細(xì)胞增殖、分化等關(guān)鍵生理過(guò)程。這些基因異常表達(dá)往往與多種疾?。òˋDPKD）發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

Regulus的技術(shù)平臺(tái)通過(guò)小核酸藥物精準(zhǔn)干預(yù)microRNA功能，其核心突破體現(xiàn)在兩個(gè)層面：

一是靶向特異性優(yōu)化。通過(guò)化學(xué)修飾技術(shù)（如核苷酸骨架修飾、糖基修飾等），Regulus開(kāi)發(fā)的小核酸藥物能高效識(shí)別并結(jié)合特定microRNA（如Farabursen靶向的miR-17），顯著提升靶向結(jié)合效率，同時(shí)降低對(duì)非靶標(biāo)microRNA的影響，減少脫靶效應(yīng)。

二是組織特異性遞送。其技術(shù)平臺(tái)的關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)在于實(shí)現(xiàn)藥物的器官優(yōu)先暴露——以Farabursen為例，通過(guò)優(yōu)化藥物分子的藥代動(dòng)力學(xué)特性，使其在腎臟組織中富集，減少全身系統(tǒng)暴露。這種特性不僅提升了藥物在靶器官的作用濃度，還降低了因全身分布導(dǎo)致的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，為解決傳統(tǒng)小核酸藥物的安全性問(wèn)題提供了新思路。

04

冷門(mén)賽道跑出的新銳冠軍

一直以來(lái)，腎病領(lǐng)域往往被視為冷門(mén)賽道。

其中有疾病本身的復(fù)雜性與研發(fā)高門(mén)檻的限制。腎病類型繁多，涵蓋原發(fā)性、繼發(fā)性等數(shù)十種，且發(fā)病機(jī)制高度個(gè)體化，缺乏類似腫瘤領(lǐng)域的“通用靶點(diǎn)”。同時(shí)也和腎臟疾病進(jìn)展緩慢，藥物研發(fā)周期動(dòng)輒5—10年，失敗風(fēng)險(xiǎn)高等因素息息相關(guān)。

“研發(fā)難－回報(bào)慢－資本冷”的循環(huán)，致使腎病成為相對(duì)小眾的賽道，多數(shù)藥企對(duì)早期投入持謹(jǐn)慎態(tài)度。不過(guò)，Regulus的全資收購(gòu)案恰好說(shuō)明，冷門(mén)賽道也可能誕生新銳“冠軍”。

通過(guò)持續(xù)優(yōu)化小核酸藥物的靶向性與組織特異性，Regulus將借助諾華的研發(fā)與商業(yè)化資源、縮短Farabursen的開(kāi)發(fā)周期，實(shí)現(xiàn)了技術(shù)價(jià)值的快速釋放。

對(duì)諾華而言，此次收購(gòu)也具有雙重價(jià)值。一方面，F(xiàn)arabursen填補(bǔ)了其在ADPKD領(lǐng)域的管線空白，與現(xiàn)有腎臟疾病藥物形成互補(bǔ)，強(qiáng)化了在慢性腎病領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)力；

另一方面，Regulus的microRNA技術(shù)平臺(tái)與諾華在小核酸藥物開(kāi)發(fā)（如遞送技術(shù)、臨床試驗(yàn)?zāi)芰Γ┑姆e累形成協(xié)同，有助于在更廣泛的疾病領(lǐng)域（如纖維化、代謝性疾?。┩卣筸icroRNA療法的應(yīng)用。

*封面圖片來(lái)源：123rf

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