1,2-二醇和1,2-氨基醇是藥物分子（如：拉平他樂和達(dá)格列凈）、天然產(chǎn)物（如：紫杉醇和腎上腺素）和農(nóng)用化學(xué)品（如：異丙甲草胺）中極為常見的骨架（圖1a），正因如此，化學(xué)家們也一直在探索合成它們的新方法。理想情況下，通過兩類簡(jiǎn)單易得原料（即烯烴與醇或其它含雜原子親核試劑）的直接加成就可在烯烴C=C雙鍵上安裝兩個(gè)雜原子基團(tuán)，但由于醇和烯烴都富電子，只有當(dāng)其中一種反應(yīng)物通過衍生化變得缺電子時(shí)（如：將烯烴衍生化為環(huán)氧化物/鹵鎓離子）才有可能直接進(jìn)行加成。這些方法通常需要使用化學(xué)計(jì)量強(qiáng)氧化劑，因此底物兼容性差且反應(yīng)步驟繁瑣（圖1b）。近年來，光催化策略為化學(xué)家提供了一種更簡(jiǎn)便的方法（圖?1c），可以從一系列穩(wěn)定的前體中生成烷氧基自由基。但對(duì)于烯烴雙官能團(tuán)化反應(yīng)，烷氧基自由基通常并非由醇制備，而是由烷基（偽）鹵化物在多步合成中通過親核取代產(chǎn)生的，因此它們受到SN2或SN1反應(yīng)所要求的有限結(jié)構(gòu)變化的影響。此外，一種更方便的方法是直接利用醇原料，這些原料在烯烴加成之前通過光催化質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移原位轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烷氧基自由基，但是這種方法需要將堿與氧化性光催化劑結(jié)合使用。

近日，英國曼徹斯特大學(xué)的David J. Procter教授課題組基于Pummerer型反應(yīng)使用亞砜活化底物，在光催化條件下將簡(jiǎn)單和復(fù)雜醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烷氧基自由基（通過形成烷氧基锍鹽前體獲得），再與烯烴進(jìn)行反應(yīng)便可生成一系列1,2-二醇和1,2-氨基醇衍生物（圖1d）。值得一提的是，使用光流動(dòng)體系，該方法可以很容易地從實(shí)驗(yàn)室毫克級(jí)規(guī)模放大至工業(yè)公斤級(jí)規(guī)模。相關(guān)成果發(fā)表在Nature Chemistry上。

圖1. 1,2-二醇和1,2-氨基醇結(jié)構(gòu)單元及其構(gòu)建方法。圖片來源：

Nat. Chem.

首先，作者選擇甲醇和市售二苯并噻吩S-氧化物2為模板底物來制備烷氧基锍鹽1a，該化合物易分離和表征且能進(jìn)行大規(guī)模合成（產(chǎn)率：86%，3.15 g）；同時(shí)1a能在工業(yè)環(huán)境中以1 kg規(guī)模進(jìn)行制備。如圖2所示，一系列伯醇和仲醇衍生的烷氧基锍鹽（1a-1ah）均能以高產(chǎn)率制備而成，同時(shí)沒有觀察到醇氧化產(chǎn)物，盡管只有少數(shù)叔醇可以參與該反應(yīng)（如：1ai）。此外，該反應(yīng)還能耐受多種官能團(tuán)，例如：鹵化物（1d、1e、1i、1j、1o、1y、1z、1ad）、氰基（1k）、酯基（1s、1x、1aa、1ab）、砜（1l）、烯烴（1m）、炔烴（1n、1o、1u）、叔醇（1q）、丙烯酸酯（1r）和鄰苯二甲酰亞胺（1p、1s），同時(shí)還能耐受對(duì)映純醇底物（如：1aa、1ab、1s、1t）。

圖2. 由醇制備的烷氧基锍鹽。圖片來源：

Nat. Chem.

隨后，作者選擇烷氧基锍鹽1a和4-氯苯乙烯3a為模板底物對(duì)光催化烯烴的異雙官能團(tuán)化反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化（圖3），并得到最佳反應(yīng)條件：即1a和3a在光催化劑PC1（0.1 mol%）、Na2HPO4（50 mol%）、H2O（2.0 equiv）和丙酮的存在下用456?nm LEDs照射3 h，能以83%的產(chǎn)率獲得所需產(chǎn)物4a。此外，通過降低反應(yīng)溫度并使用光催化劑可以減少2（可能通過1a的水解形成）和2′（通過1a的直接均裂形成）的生成；而在較高反應(yīng)溫度下，在更多烷氧基锍鹽的存在下觀察到由4a氧化產(chǎn)生的芳基酮副產(chǎn)物，這可能是4a的芐基位置被烷氧基自由基取代。在優(yōu)化條件下，只觀察到微量的芳基酮副產(chǎn)物。值得一提的是，對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明光照、光催化劑和丙酮對(duì)該反應(yīng)至關(guān)重要，而對(duì)溫度、堿和H2O的存在略微敏感。

圖3. 烯烴1,2-烷氧基羥基化反應(yīng)的優(yōu)化。圖片來源：

Nat. Chem.

在最優(yōu)條件下，作者考察了烯烴的底物范圍（圖4），結(jié)果顯示對(duì)位（4a-4m、4z和4aa-4ac）、間位（4n-4t）和鄰位（4u-4y）帶有吸/供電子基團(tuán)的苯乙烯衍生物、多取代苯乙烯衍生物（4ad-4ai）、1-乙烯基萘（4aj）、2-乙烯基萘（4ak）、雜芳基取代的烯烴（4al-4aq）甚至多取代烯烴（4ar-4be）均能兼容該反應(yīng)，以中等至較好的產(chǎn)率獲得相應(yīng)產(chǎn)物，而且作者還通過X-射線衍射分析證實(shí)了4be的結(jié)構(gòu)?？傊?，該方法能夠耐受多種取代模式和官能團(tuán)，凸顯了其廣泛的適用性。然而，該方法目前僅適用于苯乙烯類烯烴，當(dāng)使用烷基取代的烯烴時(shí)，未觀察到產(chǎn)物生成。

圖4. 底物范圍。圖片來源：

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接下來，作者探索了烷氧基锍鹽的底物適用性（圖5a），結(jié)果顯示氘代甲醇（4bf）、乙醇（4bg）、β-官能團(tuán)化的伯醇衍生物（4bh-4bx）甚至仲醇（4by-4cl）和叔醇（4cm）衍生物均能順利進(jìn)行烯烴雙官能團(tuán)化反應(yīng)，以中等至良好的產(chǎn)率獲得相應(yīng)產(chǎn)物。此外，該反應(yīng)還能耐受多種官能團(tuán)，例如：伯鹵化物（4bn、4bo、4bu、4cc、4cd）、氰基（4bm）、砜（4bp）、鄰苯二甲酰亞胺（4bq和受保護(hù)氨基酸4bx）、羥基（4br）、酮羰基（4cj）、α,β-不飽和酯（4bs）、烯烴（4bt）、炔烴（4bu、4bv、4cb）、酯基（4bx、4ca、4ce）、內(nèi)酯（4cf）和縮酮（4bw）。其次，對(duì)反應(yīng)條件稍加修改后，作者成功實(shí)現(xiàn)了烯烴的二烷氧基化反應(yīng)，而先前由二醇合成不對(duì)稱1,2-二醚（兩個(gè)氧原子上有不同的烷基）卻通常需要高效有毒的烷基化試劑。如圖5b所示，烯烴3a、甲氧基锍鹽1a和一系列醇親核試劑能夠有效地進(jìn)行反應(yīng)，如：甲醇（5a）、溴乙醇（5b）、2-（三甲基甲硅烷基）乙醇（5c）、2-甲氧基乙醇（5d）、苯甲醇（5e）、受保護(hù)的絲氨酸（5f）、環(huán)丁醇（5g）、叔丁醇（5h），從而以中等至良好的產(chǎn)率獲得相應(yīng)的1,2-二醚。類似地，使用廉價(jià)的腈作為共溶劑實(shí)現(xiàn)了烯烴3a的1,2-烷氧基酰胺化，并以中等產(chǎn)率分離出酰胺（6a-6h）和痕量的1,2-烷氧基羥基化產(chǎn)物；而使用苯甲腈作為共溶劑時(shí)，從肉桂酸乙酯制備了紫杉醇側(cè)鏈的類似物6i。

圖5. 烷氧基锍鹽在烯烴光催化雙官能化反應(yīng)中的應(yīng)用。圖片來源：

Nat. Chem.

如圖6a所示，作者選擇甲氧基锍鹽1a和苯乙烯3a為模板底物開發(fā)了一個(gè)雙進(jìn)料光流動(dòng)化學(xué)體系，即將1a與丙酮、苯乙烯3a與光催化劑、有機(jī)堿、水的兩種等體積溶液以相同的流速混合并冷卻至0?°C，同時(shí)發(fā)現(xiàn)5分鐘的停留時(shí)間足以實(shí)現(xiàn)良好的轉(zhuǎn)化率和優(yōu)異的產(chǎn)率?；诖耍髡邔⒎磻?yīng)放大至千克級(jí)規(guī)模光流反應(yīng)器，從1.0 ?kg1a出發(fā)，以64%的產(chǎn)率獲得4a。隨后，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理（圖6b）：首先，光激發(fā)PC1在藍(lán)光照射下引發(fā)烷氧基锍鹽1的單電子轉(zhuǎn)移（SET）還原并產(chǎn)生高活性的烷氧基自由基I，I與烯烴進(jìn)行加成反應(yīng)并產(chǎn)生芐基自由基II，其被PC1+氧化為相應(yīng)的碳正離子III，從而關(guān)閉光催化循環(huán)（path a）。然后，碳正離子中間體III被親核試劑（如：水、醇或腈）進(jìn)攻便可得到烯烴1,2-雙官能團(tuán)化產(chǎn)物4-6。為了探索提出的反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，具體而言：1）Stern-Volmer熒光淬滅研究表明烷氧基锍鹽（如：1a）是PC1激發(fā)態(tài)的唯一淬滅劑（圖6c），進(jìn)而支持反應(yīng)第一步中鹽的SET還原；2）對(duì)1a的循環(huán)伏安法研究發(fā)現(xiàn)其還原電位比PC1激發(fā)態(tài)更正（圖6d），進(jìn)一步支持了所提出的SET過程；3）向標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下加入自由基清除劑2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物后（圖6e），高分辨率質(zhì)譜（HR-MS）檢測(cè)到自由基中間體II攔截的2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基加合物7，進(jìn)而證實(shí)了烷氧基自由基I與烯烴的加成；4）當(dāng)帶有β-支鏈烷氧基的锍鹽1aj與4-甲基喹啉8在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)得到了Minisci型偶聯(lián)產(chǎn)物9和由烷氧基自由基物種β-裂解形成的自由基產(chǎn)生的醛10a、10b（圖6f），進(jìn)而支持了烷氧基自由基的參與；5）HR-MS還檢測(cè)到由III與催化循環(huán)早期釋放的二苯并噻吩2′反應(yīng)形成的锍鹽IV，進(jìn)而證實(shí)了芐基碳正離子III的存在；6）1a和3a偶聯(lián)得到4a的量子產(chǎn)率（?）為1.02，這表明至少部分參與了自由基鏈機(jī)制，其中II還原了起始烷氧基锍鹽1a（圖6b，path b）。

圖6. 放大反應(yīng)及機(jī)理研究。圖片來源：

Nat. Chem.

總結(jié)

David J. Procter教授課題組報(bào)道了一種簡(jiǎn)便的方法，可在光催化條件下將簡(jiǎn)單和復(fù)雜的醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烷氧基自由基（通過生成烷氧基锍鹽），這些烷氧基自由基與烯烴進(jìn)行反應(yīng)便可生成1,2-二醇和1,2-氨基醇衍生物。該方法可利用光流動(dòng)系統(tǒng)輕松地從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模放大到工業(yè)公斤級(jí)規(guī)模。機(jī)理研究表明該光催化循環(huán)涉及烷氧基锍鹽的還原并生成烷氧基自由基，該自由基與烯烴發(fā)生分子間加成反應(yīng)。隨后，碳中心自由基加合物的氧化可再生光催化劑，從而完成催化循環(huán)。通過烷氧基锍鹽的形成來簡(jiǎn)便地活化醇類化合物以用于光化學(xué)反應(yīng)，將有助于未來化學(xué)合成的發(fā)展。

Activation of alcohols as sulfonium salts in the photocatalytic hetero-difunctionalization of alkenes

Huaibo Zhao, Dario Filippini, Yiding Chen, Albert Gallego-Gamo, Louise S. Natrajan, Lo?c R. E. Pantaine, Ciro Romano, David J. Procter

Nat. Chem

導(dǎo)師介紹

David J. Procter

https://www.x-mol.com/university/faculty/2442