【導(dǎo)讀】在肝細(xì)胞癌（HCC）腫瘤微環(huán)境（TME）中高水平的M2巨噬細(xì)胞與對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的不良反應(yīng)相關(guān)。

12月14日，中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Fibrates Inhibit PLTP-induced M2 Macrophage Infiltration and Increase the Sensitivity of Hepatocellular Carcinoma to ICIs”，本研究通過生物信息學(xué)、臨床病理學(xué)分析、蛋白質(zhì)組學(xué)、生化及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等手段，全面探究了磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（PLTP）在驅(qū)動(dòng) M2 巨噬細(xì)胞極化中的作用。此外，還在多種動(dòng)物模型中驗(yàn)證了增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）敏感性的策略。結(jié)果表明，高 M2 巨噬細(xì)胞浸潤可獨(dú)立預(yù)測(cè) ICIs 治療效果不佳，且肝細(xì)胞癌（HCC）中 PLTP 過表達(dá)可促進(jìn) M2 巨噬細(xì)胞極化。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，GMB-475 減少了 M2 巨噬細(xì)胞浸潤并抑制腫瘤生長。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（PLTP）通過依賴于 AURKA 的 NF-κB 激活在 M2 巨噬細(xì)胞極化中起關(guān)鍵介導(dǎo)作用。使用抑制劑 GMB-475 或貝特類藥物靶向 PLTP 可能會(huì)提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的療效，為肝細(xì)胞癌（HCC）提供了一種有前景的治療策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513257

免疫檢查點(diǎn)抑制劑治晚期肝細(xì)胞癌：成效與局限

01

肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見的原發(fā)性肝癌類型，也是全球范圍內(nèi)的重大健康問題。侖伐替尼、索拉非尼和化療在延長晚期肝細(xì)胞癌患者的總生存期（OS）方面效果有限。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs），包括抗 PD-1/PD-L1 和細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4（CTLA4）單克隆抗體，能激活免疫系統(tǒng)有效清除腫瘤細(xì)胞，在治療多種腫瘤方面展現(xiàn)出良好前景。基于 IMbrave150 和 ORIENT-32 臨床試驗(yàn)的結(jié)果，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗以及信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗與傳統(tǒng)的索拉非尼單藥治療相比，顯著延長了晚期肝細(xì)胞癌患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。它們被（NCCN）指南推薦為一線治療選擇。然而，總體緩解率（ORR）仍然較低，大多數(shù)患者在初始治療獲益后仍面臨疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。因此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期肝細(xì)胞癌患者中的療效受到原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥發(fā)展的阻礙。

非諾貝特可逆轉(zhuǎn)磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)抗 PD-1 單克隆抗體治療的抑制作用

02

病理分析進(jìn)一步證實(shí)，非諾貝特酸增強(qiáng)了 aPD-1 的抗腫瘤活性?？?PD-1 單藥治療在 NC（c 組）小鼠中有效抑制了腫瘤生長，但在 PLTP 過表達(dá)（d 組）腫瘤中效果有限。尤其是，非諾貝特酸與 aPD-1 的聯(lián)合使用顯著抑制了 NC（e 組）和 PLTP（f 組）兩組的腫瘤生長，在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)兩組的腫瘤負(fù)荷無顯著差異，表明非諾貝特酸逆轉(zhuǎn)了 PLTP 驅(qū)動(dòng)的免疫治療耐藥性。亞組分析進(jìn)一步支持了這些發(fā)現(xiàn)。在 NC 組中，aPD-1 單藥治療導(dǎo)致腫瘤明顯縮小，加入非諾貝特酸后效果進(jìn)一步增強(qiáng)，部分腫瘤完全消退。相比之下，在 PLTP 組中，聯(lián)合治療組的腫瘤明顯小于抗 PD-1 單藥治療組，這表明僅使用 PD-1 阻斷劑對(duì) PLTP 過表達(dá)的腫瘤療效有限，而非諾貝特酸可能增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)性。生存分析結(jié)果一致表明，聯(lián)合治療（e 組和 f 組）顯著延長了原位肝癌荷瘤小鼠的總生存期，優(yōu)于抗 PD-1（c 組和 d 組）或 IgG 單藥治療（a 組和 b 組）。免疫組化分析顯示，與單獨(dú)使用抗 PD-1 治療相比，非諾貝特酸聯(lián)合抗 PD-1 顯著減少了 CD163+ 和 CD206+ 巨噬細(xì)胞（M2 型）的浸潤，并增加了腫瘤浸潤性細(xì)胞毒性 CD8+ T 細(xì)胞的浸潤。

研究結(jié)果表明，非諾貝特能夠逆轉(zhuǎn)磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（PLTP）在肝細(xì)胞癌（HCC）免疫治療中的抑制作用。總體而言，這些發(fā)現(xiàn)表明非諾貝特有可能克服 PLTP 對(duì) aPD-1 治療效果的負(fù)面影響。這為改善肝細(xì)胞癌免疫治療的效果開辟了一條有前景的道路。

機(jī)制示意圖

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513257

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