編者按：在腫瘤治療中，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）與沃納綜合征解旋酶（WRN）是一對極具治療潛力的“合成致死”搭檔。MSI-H是一種由DNA錯配修復(fù)系統(tǒng)缺陷導(dǎo)致的基因組狀態(tài)，而WRN是維持這類癌細(xì)胞存活的關(guān)鍵幫手。基于WRN的合成致死策略，為MSI-H腫瘤患者開辟了全新治療路徑。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進MSI-H癌癥等各類腫瘤的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

在基因組中，當(dāng)少數(shù)幾個核苷酸重復(fù)排列，形成的序列被稱作微衛(wèi)星（microsatellite）。就如同我們在數(shù)重復(fù)的（數(shù)字序列）時容易眼花，在DNA復(fù)制過程中，聚合酶經(jīng)過這些重復(fù)序列時同樣很容易出錯，而錯配修復(fù)系統(tǒng)則是負(fù)責(zé)糾正這些錯誤的工具。

一旦DNA錯配修復(fù)系統(tǒng)受損，微衛(wèi)星序列的長度將變得極為混亂，導(dǎo)致大量突變在微衛(wèi)星區(qū)域積累。這種情況就是微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）。

由于突變頻繁，MSI-H是多種癌癥常見的遺傳學(xué)特征，尤其常出現(xiàn)在結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和胃腺癌中。另一方面，由于異常蛋白數(shù)量多、容易被免疫系統(tǒng)識別，因此MSI-H腫瘤往往對免疫治療更敏感，因此不少患者能從免疫檢查點抑制劑中獲得較好的療效。

不過，隨著治療時間延長，耐藥問題逐漸顯現(xiàn)，影響長期療效。這也促使科研界不斷尋找新的治療靶點。

圖片來源：123RF

沃納綜合征解旋酶（WRN）便是一個與MSI-H具有合成致死關(guān)系的潛力靶點。作為一類DNA解旋酶，WRN參與DNA復(fù)制、雙鏈斷裂修復(fù)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及端粒維持等多重過程。而在MSI-H腫瘤中，WRN功能缺失會導(dǎo)致癌細(xì)胞出現(xiàn)雙鏈DNA斷裂、染色體碎片化并最終凋亡；對于正常細(xì)胞，其影響甚微。

因此，針對WRN的靶向療法研發(fā)已成為腫瘤研究的新興熱點。公開信息顯示，全球有數(shù)十款以WRN為靶點的研發(fā)管線正在積極推進。例如，一款非共價變構(gòu)型WRN抑制劑已進入1期臨床試驗，這款候選藥物能夠重現(xiàn)WRN基因抑制的特征性表型，在MSI細(xì)胞系及患者源性移植瘤動物模型中均展現(xiàn)出抗腫瘤活性。

近期，一項研究還介紹了一款強效且具高度選擇性的共價變構(gòu)WRN抑制劑。在臨床前研究中，該化合物能夠選擇性清除MSI-H腫瘤細(xì)胞，并在MSI-H結(jié)直腸癌模型中誘導(dǎo)腫瘤消退。

目前，這一抑制劑已進入臨床試驗階段，研究團隊正在評估其單藥或與免疫治療聯(lián)合用于晚期MSI-H/錯配修復(fù)缺陷實體瘤的安全性與有效性。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

隨著藥物發(fā)現(xiàn)平臺的迭代、共價小分子抑制策略的進一步發(fā)展以及藥物化學(xué)方法的進步，WRN抑制劑的研發(fā)有望進一步加速，為MSI-H腫瘤提供全新的精準(zhǔn)治療路徑，并成為現(xiàn)有治療體系的重要補充。

題圖來源：123RF

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