仿生礦化水凝膠引領骨再生材料新突破——最新綜述系統(tǒng)性闡述設計策略與應用前景

骨骼作為人體關鍵的承重組織，其損傷修復一直是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)。大尺寸骨缺損無法自行愈合，而當前的金標準——自體骨移植，又存在供區(qū)并發(fā)癥、疾病傳播等風險。因此，開發(fā)能夠模擬天然骨成分與結(jié)構(gòu)的合成骨移植替代材料具有重要意義。傳統(tǒng)水凝膠雖與細胞外基質(zhì)相似，但往往機械強度不足、骨誘導性差。受自然界生物礦化過程的啟發(fā)，能夠模擬骨組織化學成分、結(jié)構(gòu)組織和力學性能的仿生礦化水凝膠，已成為骨再生領域極具前景的候選材料。

近日，中國科學院長春應用化學研究所陳學思院士團隊肖春生研究員、Zhang Xiaonong博士，系統(tǒng)總結(jié)了仿生礦化水凝膠用于骨再生的最新進展。文章從天然生物礦化原理出發(fā)，重點闡述了構(gòu)建異質(zhì)和同質(zhì)仿生礦化水凝膠的創(chuàng)新策略，并深入探討了其在骨缺損修復、骨軟骨再生、骨質(zhì)疏松性骨修復以及其他骨相關疾病治療中的應用。最后，文章指明了該領域持續(xù)面臨的挑戰(zhàn)，并展望了未來的研究方向，以推動此類水凝膠系統(tǒng)向臨床轉(zhuǎn)化。相關論文以“Biomimetic Mineralized Hydrogels for Bone Regeneration”為題，發(fā)表在

Advanced Materials

文章首先闡釋了自然界中生物礦化的經(jīng)典與非經(jīng)典結(jié)晶途徑。經(jīng)典途徑遵循由離子或分子自發(fā)簇集形成臨界晶核，再逐層生長的模式；而非經(jīng)典途徑則通常經(jīng)過液態(tài)液滴或無定形納米顆粒等前驅(qū)體相，最終轉(zhuǎn)化為晶體。這一基礎原理為設計仿生礦化材料提供了核心靈感。

示意圖1. 仿生礦化水凝膠的礦化機制與骨再生應用概覽。

圖1. 生物礦化中的結(jié)晶途徑。a) 經(jīng)典結(jié)晶過程。b) 非經(jīng)典結(jié)晶過程。

在具體構(gòu)建策略方面，綜述重點圖解了幾種關鍵機制。反應-擴散礦化機制是常用方法之一，其中在模擬體液中浸泡（圖2）是一種直接策略，通過在離子濃度、pH值、時間等參數(shù)上進行優(yōu)化，可在水凝膠表面形成類骨羥基磷灰石涂層。例如，有研究通過多層結(jié)構(gòu)設計（圖2d），實現(xiàn)了水凝膠內(nèi)部HAp的均勻沉積，從而提升骨再生效率。另一種替代方案是在金屬離子和氧陰離子溶液中交替浸泡（圖3），例如利用去木質(zhì)化的木材模板制備出具有高度各向異性結(jié)構(gòu)的礦化水凝膠復合材料（圖3a）。此外，酶促礦化（圖4）利用堿性磷酸酶等催化磷酸酯釋放磷酸根，能在溫和條件下實現(xiàn)礦物在水凝膠內(nèi)部的均勻分布與高含量生長，顯著提升材料的力學性能。光介導礦化（圖5）則利用黑磷等光敏材料，在近紅外光照射下可控地釋放磷酸根并引發(fā)礦化，具有優(yōu)異的時空控制能力。應力介導礦化（圖6）是一種創(chuàng)新范式，通過壓電材料在機械負荷下產(chǎn)生電荷來誘導礦物沉積，賦予材料自適應硬化的能力。

圖2. 通過在模擬體液中浸泡制備的仿生礦化水凝膠。a) 3D打印T-CNF/SA水凝膠支架的制備示意圖。b) 可注射雙網(wǎng)絡水凝膠的制備示意圖。c) HAp涂層骨支架的制備示意圖。d) 具有均勻HAp沉積的MMGCH微凝膠的制備及其在骨再生中的應用示意圖。

圖3. 通過在金屬離子和氧陰離子溶液中交替浸泡制備的仿生礦化水凝膠。a) 礦化木材水凝膠復合材料的制備及其力學性能和體內(nèi)成骨效果。b) PAH3-Lap水凝膠的分級礦化及體內(nèi)血管浸潤。c, d) “冷凍、鹽析和礦化”策略制備Col/HAp礦化水凝膠的過程及形貌。

圖4. 通過酶促礦化制備的仿生礦化水凝膠。a) PAAm-l-MBAm和PDMA-l-TEG復合材料的礦化過程及力學性能。b) BC/海藻酸鈣雙網(wǎng)絡水凝膠中的酶促礦化。c) 3D打印水凝膠網(wǎng)絡的酶促礦化。d) pAsp增強的酶促礦化示意圖。

圖5. 通過光介導礦化制備的仿生礦化水凝膠。a) BPM通過光熱效應結(jié)合仿生MV介導的礦化過程促進骨再生的示意圖。b) (i) 利用可見光介導納米生物礦化制備BTHs的方案；(ii) 基于釕化學的三重正交光化學反應快速高效制備BTHs的示意圖；(iii) 植入后6周和12周顱骨缺損的Micro-CT代表性圖像。c) 用于增強骨再生的PMHs制備方案示意圖。

圖6. 通過應力介導礦化制備的仿生礦化水凝膠。a) (i) 壓電電荷誘導礦物形成的示意圖；(ii) 對壓電驅(qū)動礦物形成動力學的研究；(iii) 在動態(tài)負載下，浸泡在SBF中的電紡壓電支架表現(xiàn)出自適應力學性能。b) (i) 微棒的合成及SEM圖像；(ii) 不同組分的聚合物復合材料在超聲和干燥后的狀態(tài)照片及其力學表征。

固定金屬-配體配位誘導礦化機制（圖7，圖8）利用修飾有金屬結(jié)合配體（如兒茶酚、雙膦酸鹽）的聚合物，通過與金屬離子或金屬氧化物配位，在特定位點引發(fā)礦化并交聯(lián)網(wǎng)絡，從而在保持網(wǎng)絡彈性的同時增強力學性能。自發(fā)動態(tài)礦化機制（圖9）實現(xiàn)了突破，無需外部刺激即可發(fā)生無定形到結(jié)晶的自發(fā)相變，并具備持續(xù)或序貫釋放藥物的能力，能更好地協(xié)調(diào)血管生成與骨再生過程。有機-無機共聚礦化機制（圖10）通過無機低聚物與有機單體共聚，在分子水平實現(xiàn)均勻復合，獲得了具有卓越力學性能的連續(xù)雜化網(wǎng)絡。

圖7. 通過與金屬離子配位誘導礦化制備的仿生礦化水凝膠。a) (i) 單體和網(wǎng)絡形成化學示意圖；(ii) 保護、去保護和鐵處理樣品的工程應力-應變關系及鐵處理樣品的應變率依賴性。b) 為骨再生設計的自修復SF基水凝膠的制備過程示意圖。c) (i) 自組裝HA-BP-Mg納米復合水凝膠的制備示意圖；(ii) 原位/非原位水凝膠的力學性能。d) 自組裝HA-BP-M納米復合水凝膠的制備過程及形貌表征示意圖。

圖8. 通過與金屬氧化物配位誘導礦化制備的仿生礦化水凝膠。a) (i) 原位凝膠、非原位凝膠和無配體凝膠的制備示意圖；(ii) 代表性流變頻率掃描圖；(iii) 預形成的原位1x凝膠支架經(jīng)歷多達五個礦化循環(huán)以增強礦化。b) (i) 礦化策略的示意圖和視覺展示；(ii) 水凝膠的磁驅(qū)動。

圖9. 通過自發(fā)動態(tài)礦化制備的仿生礦化水凝膠。a) (i) DMH的制備及其動態(tài)礦化過程示意圖；(ii) 水凝膠在37°C孵育期間的顏色和儲能模量變化；(iii) DMH自發(fā)動態(tài)礦化行為的表征；(iv) 不同處理后骨缺損區(qū)域的CT圖像。b) (i) ADA、HA、MPMH、CPMH和MCPMH的XRD譜圖；(ii) MCPMH中ADA的累積釋放曲線；(iii) MCPMH中Mg2?和Ca2?的累積釋放量；(iv) 不同處理后骨缺損區(qū)域的CT圖像。

圖10. 通過有機-無機共聚礦化制備的仿生礦化水凝膠。a) (i) 共聚過程、均相PCC的分子鏈結(jié)構(gòu)及實際反應流程示意圖；(ii) 純PAM、PAM-NP復合物和PCC的硬度、模量及平均劃痕接觸深度；(iii) 三者在60%應變下的壓縮強度、壓縮模量及典型壓縮應力-應變曲線。b) (i) 由CPO、PVA和Alg制備的PVA/Alg/CPO層壓板的制備過程及所得網(wǎng)絡微觀結(jié)構(gòu)示意圖；(ii) PAC層壓板橫截面的SEM圖像和TEM圖像；(iii) 三點彎曲測試不同階段PAC層壓板的光學照片及相應的彎曲應力-應變曲線。

在應用方面，這些仿生礦化水凝膠展現(xiàn)出廣闊前景。在骨缺損修復中（圖11），通過模擬生物礦化級聯(lián)和哈弗斯系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，可制備出引導新骨定向生長的支架。對于涉及軟骨和軟骨下骨的骨軟骨缺損（圖12），雙層水凝膠可分別功能化以促進軟骨和骨的再生。針對骨質(zhì)疏松性骨修復（圖13），兼具抗氧化應激和成骨功能的礦化水凝膠能有效改善病理微環(huán)境下的愈合。此外，在骨肉瘤治療（圖14a）和肌腱-骨界面損傷修復（圖14b）等其他骨相關疾病中，多功能礦化水凝膠也顯示出獨特的治療潛力。

圖11. 用于骨缺損修復的仿生礦化水凝膠。a) (i) 仿生礦化水凝膠支架的DMA和FTIR表征；(ii) 12周時不同組的3D重建圖像。b) 術后8周和12周臨界尺寸顱骨缺損的放射學圖像。c) (i) SCMA-AMCP的制備示意圖；(ii) 植入后第12周的代表性Micro-CT圖像、Masson三色染色圖像和H&E染色圖像。d) (i) MHM-MOFs@ICA的制備示意圖；(ii) 術后4周和8周不同改性脫細胞蘑菇支架組的BV/TV和骨小梁厚度。

圖12. 用于骨軟骨再生的仿生礦化水凝膠。a) (i) 雙層水凝膠的制備及OC缺損修復示意圖；(ii) 水凝膠植入兔膝關節(jié)修復OC缺損示意圖；(iii) 6周和12周時取出樣本的大體形態(tài)及各時間點修復缺損的相應ICRS宏觀評分。b) (i) SFI-T/SFI-B支架的制備過程示意圖；(ii) 空白對照組和各種支架組OC缺損的代表性照片；(iii) 缺損區(qū)域的代表性Micro-CT圖像及BV/TV、骨小梁數(shù)量和間距的定量分析。

圖13. 用于骨質(zhì)疏松修復的仿生礦化水凝膠。a) CHAp-PAA水凝膠的制備示意圖及體內(nèi)評估。b) MDH的制備示意圖及植入不同水凝膠的大鼠顱骨缺損代表性Micro-CT圖像及BV/TV和Tb.Th的定量組織形態(tài)學分析。

圖14. 用于其他骨相關疾病治療的仿生礦化水凝膠。a) (i) 制備用于共遞送αPD-L1和vismodegib的HA-BP-Mg水凝膠示意圖；(ii) 治療28天后收獲的腫瘤及相鄰骨組織的數(shù)碼照片；(iii) 治療后KTM2骨肉瘤荷瘤小鼠的腫瘤生長曲線和最終腫瘤重量；(iv) 各治療組28天時的代表性X射線圖像及Micro-CT圖像和截面圖。b) (i) 通過真空誘導礦化制備用于肌腱缺損修復的CS-FS支架的過程示意圖；(ii) 未經(jīng)處理的FS、各種CS-FS支架及天然肌腱的最大拉伸強度和韌性；(iii) 在大鼠RCT模型中，基于番紅O-固綠染色和組織學評分對肌腱-骨界面纖維軟骨再生的定量分析；(iv) 術后12周肌腱-骨界面的組織學圖像。

盡管仿生礦化水凝膠在骨再生領域取得了顯著進展，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨挑戰(zhàn)。未來研究需聚焦于進一步提升材料的力學性能和礦化效率，闡明并增強其骨誘導性的生物學機制，并利用3D打印等技術推動個性化治療的發(fā)展。同時，開發(fā)可規(guī)模化、標準化生產(chǎn)的“一鍋法”礦化策略，確保產(chǎn)品批次間的一致性，是實現(xiàn)其從實驗室走向臨床應用的關鍵。隨著對礦化機制和成骨生物活性理解的不斷深入，這類高度仿生的材料不僅將為骨科治療帶來革新，其設計原理與合成方法也有望在修復牙科、軟骨工程、生物傳感等領域開辟新的前沿。