傳統(tǒng)抗癌藥物面臨選擇性差、易耐藥等挑戰(zhàn)。近日，英矽智能（Insilico Medicine）在Nature Communications上發(fā)表了研究：

Discovery of a bifunctional PKMYT1-targeting PROTAC empowered by AI-generation

“合成致死”靶點(diǎn)PKMYT1：挖掘精準(zhǔn)抗癌希望

在癌癥分子靶向治療領(lǐng)域，“合成致死”策略被視為精準(zhǔn)打擊腫瘤的代表。所謂“合成致死”，是指通過抑制某些關(guān)鍵分子，可以特異性地殺死帶有特定基因變異的癌細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞影響極小。

PKMYT1正是這樣一個(gè)極具潛力的“合成致死”靶點(diǎn)。作為一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，PKMYT1主導(dǎo)著細(xì)胞周期的調(diào)控過程?？茖W(xué)研究顯示，在某些癌細(xì)胞內(nèi)（如存在CCNE1擴(kuò)增等基因變異時(shí)），如果將PKMYT1加以抑制，就能夠有選擇性地“清除”這些異常增殖的細(xì)胞，而對(duì)于無變異的正常細(xì)胞則影響有限。這種選擇性極大提升了抗腫瘤治療的安全性和有效性。

研究顯示，PKMYT1在多種腫瘤（包括卵巢癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌等）中均存在高表達(dá)，因此，其作為新一代抗癌藥物靶點(diǎn)的應(yīng)用前景十分廣闊。然而，當(dāng)前在研PKMYT1抑制劑的開發(fā)存在諸多挑戰(zhàn)，包括：劑量限制性毒性、臨床藥效表現(xiàn)不足、腫瘤耐藥突變等問題。因此，開發(fā)更高效、更安全、能夠克服藥物耐受的新型療法，成為突破PKMYT1靶向治療困境、造福特定腫瘤患者群體的關(guān)鍵所在。

AI賦能從零設(shè)計(jì)PROTAC：突破傳統(tǒng)分子局限

針對(duì)上述蛋白靶點(diǎn)選擇性低、易產(chǎn)生耐藥等挑戰(zhàn)，英矽智能（Insilico Medicine）團(tuán)隊(duì)在最新的研究中，依托自有的生成式化學(xué)平臺(tái)Chemistry42，開創(chuàng)性地設(shè)計(jì)出靶向PKMYT1、具有同類最佳潛力的新型蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）D16-M1P2。該分子采用雙重作用機(jī)制——一方面可誘導(dǎo)PKMYT1降解，另一方面直接抑制其激酶活性。這“雙重”策略有望克服現(xiàn)有抑制劑選擇性差、易耐藥等缺陷，同時(shí)靶向PKMYT1的催化與非催化功能，展現(xiàn)出更持久、強(qiáng)效的療效潛力。

PROTAC本身是一類新型雙功能分子，通常由三個(gè)基本部分構(gòu)成：能夠結(jié)合目標(biāo)蛋白 (POI) 的配體、募集 E3 泛素連接酶的配體、以及連接上述兩者的連接子。PROTAC通過招募人體細(xì)胞內(nèi)固有的蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展關(guān)鍵蛋白的選擇性、可控性降解。該機(jī)制不僅突破了小分子抑制劑“不可成藥”靶點(diǎn)的開發(fā)瓶頸，也為應(yīng)對(duì)臨床上的獲得性耐藥等難題提供新思路。

值得一提的是，2025年2月，英矽智能已在藥化領(lǐng)域權(quán)威期刊Journal Of Medicinal Chemistry詳細(xì)發(fā)表了本項(xiàng)目第一階段PKMYT1抑制劑系列的設(shè)計(jì)優(yōu)化路徑。而此次研究，則進(jìn)一步將分子類型從小分子抑制劑升級(jí)為PROTAC，不僅提升了候選分子的選擇性、安全性及療效，也全面展示了AI工具如何貫穿抑制劑設(shè)計(jì)到連接體優(yōu)化的PROTAC分子開發(fā)全流程，為AI驅(qū)動(dòng)藥物創(chuàng)新提供了全新范式。

雙重作用機(jī)制：實(shí)現(xiàn)高效、持久療效

該研究首先設(shè)計(jì)了新型PKMYT1抑制劑。研究團(tuán)隊(duì)利用Chemistry42平臺(tái)，以兩種已知激酶抑制劑的藥效團(tuán)為出發(fā)點(diǎn)，生成了超過2000個(gè)候選新分子。經(jīng)過“新穎性-結(jié)合性-成藥性”等多輪篩選，最終篩選出最具潛力的候選分子，并成功合成了1號(hào)化合物。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)和進(jìn)一步合成測(cè)試，對(duì)1號(hào)化合物進(jìn)行了優(yōu)化，旨在提升其生物活性和藥代動(dòng)力學(xué)特性，并最終獲得4號(hào)化合物。該優(yōu)化后的抑制劑不僅具備優(yōu)異的激酶選擇性，同時(shí)擁有理想的連接位點(diǎn)。

獲得優(yōu)化抑制劑之后，研究人員構(gòu)建了PKMYT1–PROTAC–CRBN三元復(fù)合體的三維虛擬模型， 用于確定最優(yōu)的連接體參數(shù)。以此為基礎(chǔ)，團(tuán)隊(duì)再次利用Chemistry42平臺(tái)，開發(fā)出用于將4號(hào)化合物與E3連接酶結(jié)合的新型連接體，并合成了苗頭分子D1。經(jīng)過進(jìn)一步對(duì)溶解性、代謝等多項(xiàng)指標(biāo)的優(yōu)化，最終獲得了先導(dǎo)PROTAC分子D16-M1P2。

D16-M1P2在臨床前研究中表現(xiàn)出良好效果：在測(cè)試的403種激酶中僅抑制了4種，因而在異種移植瘤模型中顯示出顯著的抗腫瘤活性，并且在多種臨床前動(dòng)物模型中展現(xiàn)了良好的口服生物利用度。與傳統(tǒng)的PKMYT1抑制劑相比，D16-M1P2通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，促使PKMYT1被完全降解，從而誘導(dǎo)出更持久和持續(xù)的作用，在藥物去除后，其活性可至少維持24小時(shí)。此外，D16-M1P2還具有雙重作用機(jī)制：它以降解PKMYT1為主，但在較高濃度時(shí)也可直接抑制殘余激酶活性，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)通路的全面抑制。

展望：AI與前沿藥物的融合創(chuàng)新

目前，D16-M1P2已推進(jìn)至提名臨床候選化合物前的驗(yàn)證階段。英矽智能創(chuàng)始人兼聯(lián)席首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov博士表示：“這項(xiàng)成果展示了我們利用AI平臺(tái)展開的創(chuàng)新分子類型的開發(fā)嘗試，突破了成熟的小分子設(shè)計(jì)，邁向了蛋白降解靶向嵌合體等下一代療法的探索。通過生成新型靶向’彈頭’及最優(yōu)連接體，AI在針對(duì)挑戰(zhàn)性靶點(diǎn)開發(fā)高特異性、多功能分子中發(fā)揮了巨大價(jià)值?！?/p>

英矽智能的此項(xiàng)成果不僅為PKMYT1靶向治療提供了創(chuàng)新的解決方案，更進(jìn)一步驗(yàn)證了AI驅(qū)動(dòng)的藥物研發(fā)模式的效率和優(yōu)勢(shì)。相較于傳統(tǒng)藥物研發(fā)平均耗時(shí)2.5-4年，英矽智能的自研項(xiàng)目從立項(xiàng)到提名臨床前候選藥物的平均耗時(shí)僅為12-18個(gè)月，同時(shí)大幅減少了需要合成和測(cè)試的分子數(shù)量。這項(xiàng)研究為AI在攻克挑戰(zhàn)性靶點(diǎn)和開發(fā)下一代創(chuàng)新療法提供了又一個(gè)重要參考，展示了AI驅(qū)動(dòng)新藥研發(fā)的廣闊前景和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-65796-8

制版人： 十一

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