引言

胰腺癌以其侵襲性強、診斷晚和預后極差而聞名，是臨床治療中最棘手的惡性腫瘤之一。傳統(tǒng)的手術與化療手段受益人群有限，迫切需要新的治療策略。治療性疫苗，作為一種旨在激活患者自身免疫系統(tǒng)以識別并清除腫瘤細胞的創(chuàng)新療法，正展現(xiàn)出挑戰(zhàn)胰腺癌的巨大潛力。

胰腺癌的困境與機遇

胰腺癌是致死率最高的癌癥之一，確診后患者的平均生存期僅為四個月，五年生存率不足十分之一。其高死亡率的主要原因在于，超過一半的患者在確診時已發(fā)生轉移，失去了手術機會 。即使對于未發(fā)生轉移的患者，強效的化療雞尾酒療法也僅能挽救極少數(shù)患者的生命。

手術本身極具挑戰(zhàn)性，且術后復發(fā)率高；而化療的毒性限制了其長期應用。胰腺癌的另一個生物學特征是其“冷腫瘤”屬性，即腫瘤突變負荷較低，難以被巡邏的免疫細胞識別，加之腫瘤周圍由非癌細胞、疤痕組織和血管構成的“護城河”進一步阻礙了藥物和免疫細胞的浸潤 。這些因素共同導致了胰腺癌對傳統(tǒng)免疫檢查點抑制劑等免疫治療反應不佳。

在此背景下，治療性疫苗提供了一種全新的思路。其目標是在手術和化療之后，訓練患者的免疫系統(tǒng)去搜尋并摧毀任何殘留的胰腺癌細胞，無論其位于何處，并通過免疫記憶防止腫瘤復發(fā) 。這種全身性的、旨在建立長期免疫監(jiān)視的策略，為攻克胰腺癌帶來了新的希望。

兩大主流疫苗策略：個性化與通用型

目前，處于研發(fā)前沿的胰腺癌治療性疫苗主要分為兩大策略，它們都致力于教導免疫系統(tǒng)攻擊那些在胰腺癌細胞表面含量遠高于其他類型細胞的蛋白質。

1. 個性化新抗原疫苗
該策略由紀念斯隆·凱特琳癌癥中心的Vinod Balachandran團隊開創(chuàng)，其靈感來源于對少數(shù)長期生存（超過五年）的胰腺癌患者的研究。研究發(fā)現(xiàn)，這些幸存者體內的T細胞似乎能自發(fā)識別癌細胞，其腫瘤中T細胞數(shù)量更多，且在血液中可檢測到能持續(xù)長達十年的T細胞克隆。這些T細胞識別的是患者腫瘤特有的、僅發(fā)生少量改變的突變蛋白，即新抗原。

基于此，Balachandran團隊與Genentech和BioNTech合作，開展了一項臨床試驗。他們首先對患者手術切除的健康和癌變組織進行測序，通過比較識別出患者腫瘤獨有的突變蛋白，然后選取多達20個新抗原，組合成信使RNA（mRNA）疫苗的形式進行個體化治療。首例患者在2019年12月，即術后約9周接受了個性化疫苗，同時還接受了化療和旨在解除T細胞“剎車”的檢查點抑制劑治療。

初步結果顯示，該疫苗安全，并在16名接種疫苗的患者中有一半觸發(fā)了免疫反應。在產生應答的6名患者中，三年內未出現(xiàn)任何疾病復發(fā)，而在臨床實踐中，約90-95%的患者在此期間會復發(fā)。對產生應答的參與者血液樣本分析發(fā)現(xiàn)，其體內針對患者腫瘤的特異性T細胞在四年后仍能以相當數(shù)量循環(huán)，其中大部分是能夠摧毀癌細胞的殺傷性T細胞（CD8?細胞）。盡管研究者保持謹慎，指出這并非證明疫苗是長期無復存的唯一原因，但這些結果為個性化疫苗的潛力提供了有力證據。

2. 靶向KRAS突變的通用型疫苗
與個性化疫苗不同，另一條有前景的思路是開發(fā)針對胰腺癌中普遍存在的“驅動突變”的通用型疫苗。KRAS基因的突變在胰腺癌中發(fā)生率高達驚人的93%，該基因編碼的蛋白如同一個控制細胞生長的開關，突變后會被鎖定在永久激活狀態(tài)，導致細胞不受控制地增殖。癌細胞離開KRAS突變無法生存，因此它是一個理想的靶點。

這一策略的早期希望來源于十年前一個案例：一名患有轉移性結直腸癌的50歲女性，其肺部七個腫瘤在接受了手術、放療和化療后依然頑固。研究發(fā)現(xiàn)其腫瘤T細胞能特異性識別一種KRAS突變（該突變在13%的結直腸癌和45%的胰腺癌中出現(xiàn)）。當她的T細胞在體外擴增后回輸體內，六個腫瘤病灶消失，最后一個被手術切除，至今十年后仍無疾病生存。

目前，多家公司正積極開發(fā)靶向KRAS的疫苗。Elicio Therapeutics公司開發(fā)的疫苗含有一個親水端和一個親脂端的“尾巴”，使其能輕易穿透組織并附著于白蛋白，從而“搭便車”到達淋巴結。其I期安全性試驗顯示，在25名接受手術和化療的胰腺或結直腸癌患者中，有21人的疫苗成功觸發(fā)了針對KRAS的T細胞反應。該公司的另一款含有七種最常見KRAS肽段的疫苗，旨在覆蓋88%的胰腺導管腺癌患者，目標是生產“現(xiàn)貨型”通用疫苗。

約翰霍普金斯大學的Neeha Zaidi團隊也在測試一種靶向六種KRAS肽段的疫苗。他們發(fā)現(xiàn)，除了殺傷性T細胞（CD8?），輔助性T細胞（CD4?）對于增強疫苗效果同樣至關重要。

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前沿展望：從治療到預防

大多數(shù)研究聚焦于術后輔助治療，但一些科學家已將目光投向更前沿的領域——在腫瘤于胰腺中立足并建立保護屏障之前進行干預，即預防性疫苗。

醫(yī)生在為有胃痛、體重下降等癥狀的患者進行超聲檢查時，常會發(fā)現(xiàn)胰腺內的膠狀囊腫。這些囊腫雖非癌性，但有癌變風險。疫苗或許能在此階段訓練免疫系統(tǒng)，阻止其惡變。

研究發(fā)現(xiàn)，突變的KRAS存在于80-90%的癌前病變中，因此它不僅是癌癥的理想靶點，也是癌前病變的理想靶點 。Zaidi團隊目前正在進行一項試驗，為胰腺癌高風險人群和胰腺囊腫患者接種其KRAS靶向肽疫苗。這是首個在高危人群中測試的疫苗，首批20人已安全接種，并顯示出血液中T細胞反應的積極跡象。

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結語

盡管面臨諸多挑戰(zhàn)，但治療性疫苗在胰腺癌領域的早期結果，無論是治療性還是預防性，都為這個前景黯淡的領域帶來了光明。從個性化新抗原疫苗到靶向KRAS的通用型疫苗，再到高危人群的預防性干預，這些創(chuàng)新策略正在重塑我們對胰腺癌治療的認知。其終極目標不再是延長數(shù)月的生存，而是“將那些本會死亡的患者治愈”。隨著更多臨床試驗數(shù)據的涌現(xiàn)，治療性疫苗有望在未來成為胰腺癌綜合治療中不可或缺的一環(huán)，為患者帶來真正的治愈希望。

參考文獻：

Therapeutic vaccines can challenge pancreatic cancer before it takes hold. Nature. 2025 Dec;648(8093):S58-S60.

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