缺血性心臟病是全球發(fā)病率和死亡率的主要貢獻者，而急性心肌梗死（AMI）則是其最致命的表現(xiàn)形式。及時心肌再灌注治療是恢復(fù)心肌血流、挽救存活心肌細(xì)胞和改善AMI患者預(yù)后的有效策略。近日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院鄒云增/龔惠/高攀團隊在國際知名期刊《信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）發(fā)表了一項關(guān)于心肌缺血再灌注損傷保護機制的重磅研究，研究發(fā)現(xiàn)Wnt2蛋白質(zhì)可通過全新的分子機制保護心臟免受缺血再灌注損傷，為臨床治療提供了新的方向。

Wnt2信號通路通過調(diào)控Lrp6/Trim11/Nap1L1軸恢復(fù)氧化還原穩(wěn)態(tài)，從而緩解心肌缺血再灌注損傷

臨床現(xiàn)象：Wnt2水平與心肌損傷程度負(fù)相關(guān)

Wnt2水平降低與急性心肌梗死患者心臟缺血再灌注損傷加重相關(guān)

研究團隊分析了68例急性ST段抬高型心肌梗死患者發(fā)現(xiàn)，血清Wnt2水平在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后會持續(xù)下降，且與心肌損傷標(biāo)志物cTnT和CK-MB呈負(fù)相關(guān)。這一現(xiàn)象在小鼠缺血再灌注模型中得到驗證，表明Wnt2減少是再灌注損傷的關(guān)鍵特征。

心肌缺血再灌注損傷是血運重建治療的主要并發(fā)癥，盡管及時恢復(fù)血流可挽救心肌，但再灌注過程本身會引發(fā)氧化應(yīng)激爆發(fā)、鈣超載和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡和鐵死亡等程序性死亡。目前臨床缺乏有效干預(yù)手段，此研究為解決該瓶頸提供了新方向。

動物實驗：外源性Wnt2改善心臟功能與存活

補充重組Wnt2蛋白可顯著減輕心臟缺血再灌注損傷

通過給小鼠輸注重組人Wnt2蛋白，研究團隊發(fā)現(xiàn)其可顯著提升心臟射血分?jǐn)?shù)，減少梗死面積，并維持心肌ATP水平。組化分析顯示，Wnt2治療組心肌細(xì)胞凋亡和鐵死亡標(biāo)志物表達降低，活性氧堆積得到抑制。

值得注意的是，效應(yīng)具有時空特異性：在再灌注早期給予Wnt2可激活保護通路，而延遲干預(yù)則效果減弱。這提示治療時間窗對臨床轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。

機制解析：Nap1L1是調(diào)控抗氧化通路的核心開關(guān)

rbWnt2通過Lrp6受體激活Trim11介導(dǎo)的Nap1L1泛素化降解以應(yīng)對缺血再灌注損傷

研究通過蛋白質(zhì)組學(xué)篩選發(fā)現(xiàn)，Wnt2通過結(jié)合Lrp6受體，招募E3泛素連接酶Trim11，促進核小體組裝蛋白樣蛋白1的泛素化降解。Nap1L1原本會結(jié)合到抗氧化基因啟動子區(qū)，抑制SOD、GPX等酶的表達；其降解后，抗氧化轉(zhuǎn)錄程序得以重啟，從而清除過量活性氧。

功能實驗表明，心肌細(xì)胞特異性敲低Nap1L1可模擬Wnt2的保護效應(yīng)，而過表達Nap1L1則抵消Wnt2的益處。該通路獨立于經(jīng)典Wnt/β-catenin信號，是一種全新的表觀遺傳調(diào)控機制。

研究意義與未來展望

本研究首次將Wnt2-Nap1L1軸確立為跨物種保守的心肌保護通路。血清Wnt2水平可能成為評估再灌注損傷風(fēng)險的生物標(biāo)志物，而針對該通路的激動劑或抑制劑有望開發(fā)為新型心臟保護藥物。

這項研究不僅揭示了Wnt2在心肌保護中的新功能，更創(chuàng)新性地提出“表觀遺傳代謝調(diào)控”概念——通過靶向Nap1L1降解可重編程氧化應(yīng)激響應(yīng)。隨著深入研究，個體化調(diào)控該通路有望成為延長缺血性心臟病患者生存期的關(guān)鍵。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02503-5

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