點評|王福俤 教授（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

吳青峰 研究員（中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所）

鐵是維持腦發(fā)育和神經(jīng)功能不可或缺的微量元素，其穩(wěn)態(tài)平衡精細(xì)而脆弱 —— 既驅(qū)動神經(jīng)發(fā)生、突觸形成和髓鞘化等關(guān)鍵過程，又在過量時如 “ 雙刃劍 ” 般催生活性氧（ ROS ）積累，誘發(fā)氧化應(yīng)激，損害神經(jīng)干細(xì)胞更新與突觸可塑性，最終危及認(rèn)知 記憶 功能。 SLC22A17 是維持腦內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運蛋白，直接參與鐵的跨膜轉(zhuǎn)運與氧化應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控。它最初被鑒定為脂質(zhì)運載蛋白 lipocalin-2 （ LCN2 ） 的受體，能夠識別并結(jié)合不同鐵負(fù)載狀態(tài)的 LCN2 ，從而精確調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外的鐵流動。然而，盡管 SLC22A17 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，科學(xué)界對于 SLC22A17 在腦內(nèi)發(fā)揮的生理功能，以及維持鐵穩(wěn)態(tài)的具體機(jī)制尚不清楚。

2025 年 1 2 月15 日，清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功團(tuán)隊在 Nature Communications 雜志發(fā)表了題為

Slc22a17 governs postnatal neurogenesis by maintaining the iron homeostasis in hippocampus

在該研究中 ， 轉(zhuǎn)錄組 結(jié)果 顯示 Slc22a17 是海馬中表達(dá)最豐富的鐵轉(zhuǎn)運蛋白之一。作者發(fā)現(xiàn)在胚胎第 14 天至出生后第 14 天這一關(guān)鍵發(fā)育窗口期，神經(jīng)前體細(xì)胞內(nèi)鐵含量呈現(xiàn)先升后降的動態(tài)變化，與 Slc22a17 的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，提示 Slc22a17 在早期神經(jīng)發(fā)生過程中調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài) 的可能性 。為了探索 Slc22a17 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的功能，作者構(gòu)建了 Nestin -Cre 介導(dǎo)的 Slc22a17 條件性敲除小鼠，系統(tǒng) 地探究 其在神經(jīng)發(fā)育中的作用與機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)， Slc22a17 缺失導(dǎo)致小鼠嚴(yán)重的生長發(fā)育遲緩和高死亡率，并顯著損傷海馬神經(jīng)干細(xì)胞的增殖與分化能力 ，造成大量神經(jīng)元丟失 。 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， Slc22a17 不僅對發(fā)育期神經(jīng)發(fā)生至關(guān)重要，也在成年神經(jīng)發(fā)生中發(fā)揮核心作用， Nestin -Cre ER T2 介導(dǎo)的成年誘導(dǎo)型 敲除小鼠在學(xué)習(xí)與 空間 記憶行為學(xué)中表現(xiàn) 出明顯缺陷 。

為了 解析 Slc22a17 缺失導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生受損的分子 機(jī)制 ，作者采用電感耦合等離子體質(zhì)譜（ ICP-MS ）、 普魯士藍(lán) 染色（ Perl’s staining ）以及鐵熒光探針檢測等多種手段，系統(tǒng)分析了不同組織及神經(jīng)干細(xì)胞中的金屬離子分布和鐵轉(zhuǎn)運狀態(tài)。結(jié)果表明， Slc22a17 缺失導(dǎo)致海馬及神經(jīng)干細(xì)胞內(nèi) 的 鐵顯著累積，鐵蛋白水平升高，鐵流出途徑受阻；這一鐵穩(wěn)態(tài)紊亂進(jìn)一步誘發(fā)活性氧（ ROS ）過量、線粒體損傷及細(xì)胞凋亡。

另一方面， RNA-seq 和 ATAC-seq 的多組學(xué)分析結(jié)果 顯示， Slc22a17 缺失顯著激活調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng)的核心信號通路 ——Nrf2/HO-1 通路。機(jī)制研究進(jìn)一步表明， Slc22a17 能夠與自噬 銜接 蛋白 p62 相互作用，其缺失導(dǎo)致 p62 在細(xì)胞內(nèi)累積，進(jìn)而結(jié)合 Keap1 ，解除對 Nrf2 的抑制，使 Nrf2 轉(zhuǎn)入細(xì)胞核并啟動 Hmox1 基因轉(zhuǎn)錄。功能驗證實驗顯示，通過 Nrf2 基因敲除或使用 HO-1 競爭性抑制劑，可以有效緩解 Slc22a17 缺失所引起的神經(jīng)干細(xì)胞增殖與分化障礙，以及成年小鼠的海馬依賴性空間記憶缺陷。

Slc22a17 調(diào)控鐵代謝和神經(jīng)發(fā)生的機(jī)制圖

綜上所述， Slc22a17 缺失導(dǎo)致神經(jīng)干細(xì)胞內(nèi)鐵異常積累，活性氧過量，引發(fā)細(xì)胞凋亡，從而嚴(yán)重抑制神經(jīng)發(fā)生并引起早期死亡。機(jī)制上， Slc22a17 通過與 p62 相互作用調(diào)控 Nrf2/HO-1 信號通路，其缺失進(jìn)一步加劇鐵相關(guān)氧化應(yīng)激。 此外該 研究還發(fā)現(xiàn)， Slc22a17 主要定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)， 可能作為 上游鐵調(diào)控樞紐 ， 通過回收內(nèi)體途徑促進(jìn)鐵的外排。本研究揭示了Slc22a17作為海馬鐵傳感器和轉(zhuǎn)運關(guān)鍵分子的獨特作用，闡明了鐵穩(wěn)態(tài)、氧化應(yīng)激與神經(jīng)發(fā)生之間的緊密聯(lián)系，為鐵代謝相關(guān)神經(jīng)發(fā)育障礙及認(rèn)知記憶功能障礙的治療提供了新的潛在靶點和治療方向。

清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功 教授 為本文通訊作者，清華大學(xué)藥學(xué)院已畢業(yè)博士 陶蕾 、 藥學(xué)院博士生滕龍 、已畢業(yè) 博士葛夢夢以及博士生王亞棋 為該論文共同第一作者。 軍事醫(yī)學(xué)研究院腦科學(xué)中心袁增強(qiáng)教授，清華大學(xué)生命學(xué)院米達(dá)副教授，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院賈怡昌教授，藥學(xué)院秦為課題組為本項目的順利開展提供了重要建議和技術(shù)支持。

專家點評

王福俤教授（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

鐵代謝在神經(jīng)發(fā)生中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，是保障神經(jīng)干細(xì)胞命運調(diào)控與生理 功能 的關(guān)鍵 調(diào)控因素 。本研究 中陳立功團(tuán)隊 通過構(gòu)建基因敲除 小鼠 ，系統(tǒng)性 地 解析了鐵感受器 SLC22A17 在神經(jīng)發(fā)生中的關(guān)鍵功能。結(jié)果顯示， S lc 22a17 是 神經(jīng)干細(xì)胞 中維持鐵穩(wěn)態(tài)的重要轉(zhuǎn)運蛋白，其缺失導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵 過度 累積，進(jìn)而誘發(fā)氧化應(yīng)激并最終觸發(fā)凋亡。在分子層面，研究團(tuán)隊揭示 Slc22a17 通過調(diào)控 p62–Nrf2–HO - 1 信號軸維持鐵與氧化還原平衡；當(dāng) Slc22a17 缺失時， p62 異常累積并競爭性結(jié)合 Keap1 ，使 Nrf2 持續(xù)激活并驅(qū)動 Hmox1 上調(diào)，而 HO-1 過度促進(jìn)的亞鐵釋放進(jìn)一步放大氧化應(yīng)激。值得注意的是，盡管鐵在細(xì)胞中顯著堆積并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，但并未伴隨典型鐵死亡標(biāo)志物（如 GPX4 ）變化，表明該死亡過程 可能區(qū)別 于鐵死亡 而是具有經(jīng)典凋亡特征 ?？傮w而言，該研究不僅深化了我們對神經(jīng)干細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控機(jī)制的理解，也為探索神經(jīng)發(fā)育障礙與神經(jīng)退行性疾病中的鐵代謝新機(jī)制提供了重要線索。

專家點評

吳青峰研究員 （ 中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所 ）

鐵對于細(xì)胞代謝至關(guān)重要，但過量則有毒性，海馬區(qū)的鐵過載會顯著損害前體細(xì)胞的分化。目前的研究表明， SLC22A17 是一種鐵轉(zhuǎn)運蛋白，但其在神經(jīng)系統(tǒng)中的功能尚不明確。而陳立功老師課題組完成的新研究填補(bǔ)了這一空白。在小鼠中條件性敲除大腦中的 SLLC22A17 會導(dǎo)致出生后早期致死、生長發(fā)育停滯，以及神經(jīng)干細(xì)胞的顯著喪失。敲除小鼠表現(xiàn)出海馬區(qū)鐵過載、神經(jīng)干細(xì)胞凋亡和認(rèn)知功能障礙，這些都是過量鐵引發(fā)氧化應(yīng)激的典型表現(xiàn)。這些結(jié)果有力地證明了 SLC22A17 在神經(jīng)發(fā)生過程中維持鐵穩(wěn)態(tài)的不可或缺性。在以往的研究中， SLC22A17 始終作為一個膜表面轉(zhuǎn)運蛋白，通過 LCN2 作為有機(jī)陽離子進(jìn)行鐵的轉(zhuǎn)運。因此在常規(guī)邏輯下， SLC22A17 缺乏似乎導(dǎo)致鐵攝入不足而缺乏。但作者觀察到了不一樣的結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（ TfR ）及其調(diào)節(jié)因子 IREB2 水平下降，鐵儲蛋白 fth 和 ftl 水平升高，這均表明 cKO 海馬中鐵超載情況。究其原因，他們發(fā)現(xiàn) SLC22A17 表達(dá)并非膜表面這么簡單，而是參與了內(nèi)膜系統(tǒng)——與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有較強(qiáng)的共定位，作者巧妙的利用編碼 mCherry-Rab11 和 BFP-Lcn2 融合蛋白與 GFP 的 SLC22A1717 共標(biāo)記，通過長期活細(xì)胞成像觀察到完整的底物結(jié)合過程，也證明了 SLC22A17 通過這一機(jī)制在鐵輸出中的作用這些結(jié)果具有深遠(yuǎn)的意義。通過將鐵轉(zhuǎn)運蛋白與神經(jīng)發(fā)生過程中的氧化還原調(diào)控聯(lián)系起來，這項工作架起了鐵代謝與神經(jīng)發(fā)育之間的橋梁。

研究表明，適當(dāng)?shù)蔫F穩(wěn)態(tài)調(diào)控不僅是一個代謝細(xì)節(jié)，更是干細(xì)胞存活和認(rèn)知功能的基礎(chǔ)需求。實際上鐵的積累可能不僅與發(fā)育過程相關(guān)，也可能涉及阿爾茨海默病或帕金森病等疾病，因為在這些疾病中鐵積累和氧化應(yīng)激也是常見的特征。這項研究將推動研究者們在神經(jīng)退行性疾病模型中關(guān)注到 SLC22A17 這個基因的重要性，并重新評估代謝支持對神經(jīng)發(fā)生的影響。作者揭示了一種新機(jī)制： SLC22A17 主要定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，通過回收內(nèi)體途徑促進(jìn)鐵的外排，且 SLC22A17 同時會在這一過程中與 p62 蛋白結(jié)合，從而調(diào)節(jié) Nrf2/HO-1 信號通路。失去 SLC22A17 后， Nrf2/HO-1 通路異常激活，反而阻斷了神經(jīng)干細(xì)胞中的鐵外流，進(jìn)一步加劇鐵相關(guān)氧化應(yīng)激。這種精妙的交互作用將鐵攝取與抗氧化應(yīng)答聯(lián)系了起來，解釋了 SLC22A17 如何保護(hù)干細(xì)胞免受鐵驅(qū)動的活性氧損傷。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-66108-w

制版人： 十一

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