前言

在代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）引起的肝細(xì)胞癌（HCC）（MASH-HCC）中常見免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。盡管免疫細(xì)胞代謝會影響效應(yīng)功能，但腫瘤代謝對免疫原性的影響尚不完全清楚。ATP檸檬酸裂解酶（ACLY）作為連接代謝與脂質(zhì)合成的關(guān)鍵酶，可將檸檬酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A和草酰乙酸，在腫瘤細(xì)胞合成代謝、表觀遺傳調(diào)控中發(fā)揮重要作用。ACLY在HCC中高表達(dá)，其表達(dá)降低與HCC患者生存率改善有關(guān)，但ACLY在MASH-HCC中的作用尚不明確。近期，

Nature

Acly基因抑制可降低MASH-HCC腫瘤負(fù)荷

研究者采用對雄性C57BL/6J小鼠注射二乙基亞硝胺（DEN），自8周開始分別飼喂對照飼料（control-DEN）或高脂/高果糖西式飲食（WD-DEN）持續(xù)28周的方法構(gòu)建MASH-HCC模型。在WD-DEN模型基礎(chǔ)上，研究者將28周時血漿AFP水平相當(dāng)?shù)男∈蠓謩e注射表達(dá)YFP（野生型[WT]）或Cre重組酶（Acly敲除[KO]）的肝細(xì)胞靶向腺相關(guān)病毒8（AAV8）-TTR載體，以誘導(dǎo)肝細(xì)胞特異性Acly缺失。病理分析顯示，Acly-KO小鼠表面腫瘤數(shù)量和腫瘤表面積均顯著低于野生型對照組；Acly敲除小鼠腫瘤性病變脂肪變性程度降低。表明在MASH-HCC模型中，特異性Acly敲除可減少腫瘤數(shù)量、大小、嚴(yán)重程度和脂質(zhì)含量。

新型小分子EVT0185可抑制ACLY

研究者對原代小鼠肝細(xì)胞進(jìn)行表型篩選，以明確影響脂肪酸和膽固醇合成的化合物。最終篩選出EVT0185，其可強效抑制脂肪從頭生成（100 μM 時抑制率達(dá)84%，半數(shù)抑制濃度[IC50]= 0.46 μM），并可轉(zhuǎn)化為EVT0185-CoA。質(zhì)譜分析表明，只有表達(dá)SLC27A2的細(xì)胞，EVT0185才能轉(zhuǎn)化為輔酶A硫酯形式。提示，EVT0185在肝臟和腫瘤中通過SLC27A2轉(zhuǎn)化為CoA硫酯，但在MASH-HCC的免疫細(xì)胞中則不會發(fā)生轉(zhuǎn)化。

在無細(xì)胞實驗中，EVT0185-CoA可抑制重組人ACLY (hACLY)活性，并且與輔酶A呈競爭性抑制。通過單顆粒冷凍電鏡（cryo-EM）分析顯示，EVT0185-CoA可直接與ACLY的CoA結(jié)合位點相互作用。

此外，研究者還發(fā)現(xiàn)，EVT0185具有非ACLY依賴性抑制作用。研究者評估了野生型（WT）和Acly敲除（Acly-KO）小鼠肝細(xì)胞中乳酸摻入脂肪酸和甾醇的情況，并將結(jié)果與等摩爾劑量的貝培多酸進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在野生型肝細(xì)胞中，EVT0185 對乳酸和乙酸合成脂肪酸和膽固醇的抑制作用強于貝培多酸，且在Acly敲除細(xì)胞中差異更為顯著，提示可能存在其他靶點。無細(xì)胞實驗表明，與貝培多酸不同，EVT0185-CoA 抑制并非激活含 AMPKβ1 的復(fù)合物，而且對ACC1、ACC2 和 ACSS2有抑制。另外，EVT0185對人（Hep3B）和小鼠（Hepa1-6）肝癌細(xì)胞系的克隆形成能力抑制作用也強于貝培多酸。表明EVT0185 和貝培多酸具有不同的機制，支持EVT0185用于HCC。

EVT0185可降低小鼠MASH-HCC發(fā)生率

進(jìn)一步評估EVT0185在體內(nèi)的療效發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，口服EVT0185可在1小時內(nèi)降低呼吸交換率，且該作用可持續(xù)長達(dá)5小時，表明其能快速且持續(xù)地抑制脂肪生成和/或促進(jìn)脂肪酸氧化。而且，口服EVT0185抑制肝臟中14C-葡萄糖的脂肪生成呈劑量依賴式，在10 mg/kg劑量下呈現(xiàn)抑制趨勢（-18%），在30 mg/kg劑量下（-56%，

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隨后，研究者在三種小鼠模型中評估了EVT0185的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在WD-DEN模型中，EVT0185可降低腫瘤負(fù)荷，而貝培多酸療效有限。與Acly-KO小鼠類似，EVT0185也可降低腫瘤表面積和脂質(zhì)積累。在WD-CCl?預(yù)防模型中，小鼠在12周時出現(xiàn)MASH和纖維化，但尚未形成腫瘤，EVT0185可抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展。在不含DEN或CCl?的18個月WD模型中，AFP水平升高的小鼠被隨機分為載體組和EVT0185（100 mg/kg）組，治療4周后，EVT0185治療小鼠腫瘤數(shù)量明顯減少。從19周開始對已形成腫瘤的WD-CCl?小鼠進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，EVT0185在降低腫瘤負(fù)荷和結(jié)節(jié)大小方面與索拉非尼和侖伐替尼相當(dāng)，并且與侖伐替尼聯(lián)合使用時，8%的小鼠達(dá)到完全腫瘤緩解。在WD-CCl4模型中，將EVT0185與抗PD-L1和VEGFR單抗聯(lián)合使用可顯著降低腫瘤負(fù)荷和腫瘤數(shù)量，克服了免疫單藥療效有限的缺點。

B細(xì)胞是ACLY抑制抗腫瘤作用關(guān)鍵介質(zhì)

為探究Acly基因敲除（Acly-KO）小鼠腫瘤負(fù)荷降低的機制，研究者對野生型（WT，n=9）和Acly-KO（n=12）小鼠在AAV注射后4周（早期）和8周（晚期）兩個時間點的肝臟腫瘤進(jìn)行批量RNA測序。結(jié)果顯示，兩個時間點的Acly表達(dá)均顯著降低，但晚期降低的程度較小?？臻g轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，Acly-KO和EVT0185處理的小鼠腫瘤中B細(xì)胞數(shù)量選擇性增加（主要為漿細(xì)胞），而T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或自然殺傷T細(xì)胞的數(shù)量無增加，而且CXCL13水平升高。單細(xì)胞蛋白質(zhì)譜分析亦發(fā)現(xiàn)Acly-KO小鼠腫瘤周邊B細(xì)胞數(shù)量增加，而T細(xì)胞或其他免疫細(xì)胞群增加不顯著，伴脂滴相關(guān)蛋白（PLIN2）水平降低和CXCL13蛋白表達(dá)增加。對腫瘤B細(xì)胞浸潤進(jìn)行詳細(xì)分析發(fā)現(xiàn)，三級淋巴系統(tǒng)（TLS）的B細(xì)胞聚集主要見于Acly-KO小鼠。單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）顯示，EVT0185處理的小鼠B細(xì)胞中補體激活和細(xì)胞毒性通路上調(diào)。上述數(shù)據(jù)提示，腫瘤ACLY的減少與趨化因子CXCL13、腫瘤浸潤B細(xì)胞和三級淋巴結(jié)構(gòu)的增加相關(guān)。

在MASH-HCC小鼠中，進(jìn)一步證實抑制ACLY引起的腫瘤負(fù)荷減少需要B細(xì)胞的參與。同小鼠模型相似，在人MASH-HCC中，ACLY表達(dá)與B細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，ACLY水平越高，B細(xì)胞浸潤越少；在ACLY高表達(dá)的腫瘤中，CXCL13表達(dá)顯著降低，而在ACLY低表達(dá)的腫瘤中，CXCL13表達(dá)升高。

綜上，本研究證實了ACLY在MASH-HCC中的免疫調(diào)節(jié)作用。肝細(xì)胞特異性敲除ACLY不僅能抑制腫瘤內(nèi)脂肪變性和增殖，還能增強抗腫瘤免疫。核心機制在于，ACLY基因抑制可促進(jìn)B細(xì)胞對腫瘤的浸潤，并上調(diào)B細(xì)胞趨化因子CXCL13，從而促進(jìn)TLS（三級淋巴結(jié)構(gòu)）形成。而新型口服小分子ACLY抑制劑EVT0185成功模擬ACLY基因敲除的免疫和抗腫瘤效應(yīng)。在肝細(xì)胞中，EVT0185通過SLC27A2依賴性轉(zhuǎn)化在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)化為CoA-硫酯形式而被激活，從而實現(xiàn)肝臟特異性作用，同時不損傷非肝臟組織。在多種MASH-HCC小鼠模型中，EVT0185均展現(xiàn)出降低腫瘤負(fù)荷的能力，并與包括侖伐替尼或抗PD-L1和VEGFR單抗在內(nèi)的現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法具有協(xié)同作用。因此，EVT0185有望成為靶向MASH-HCC ACLY的極具潛力的候選藥物，為臨床治療提供新的思路。

參考文獻(xiàn)：Gautam J, Wu J, Lally JSV, et al. ACLY inhibition promotes tumour immunity and suppresses liver cancer. Nature. 2025 Sep;645(8080):507-517.

審批編號：CN-174482

有效期至：2026/12/10

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