食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）是食管癌中最常見的亞型，約占全部病例的90%，致死率高且治療手段有限。盡管手術(shù)、放化療及部分靶向藥物（如抗HER-2、PD-L1等）已用于臨床，但其療效仍不理想，患者5年生存率低。近年來，液-液相分離（LLPS）作為細(xì)胞內(nèi)無膜細(xì)胞器形成的重要機(jī)制，在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和疾病發(fā)生中扮演關(guān)鍵角色，逐漸成為疾病干預(yù)的新靶點。

2025年12月16日，四川大學(xué)華西醫(yī)院姜昊、楊錦林、楊麗和柯博文團(tuán)隊與牛津大學(xué)David Kerr團(tuán)隊合作，在Cell上發(fā)表題為Targeting TFAP2βcondensation suppresses the development of esophageal squamous cell carcinoma的研究。該研究通過改進(jìn)ATAC-seq建庫技術(shù)，首次在早期ESCC組織中系統(tǒng)解析染色質(zhì)可及性與轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，鎖定轉(zhuǎn)錄因子TFAP2β為關(guān)鍵下調(diào)分子，并揭示其通過相分離形成核內(nèi)凝聚體，進(jìn)而抑制下游致癌基因ZNF131的表達(dá)，調(diào)控ESCC進(jìn)展。更令人振奮的是，團(tuán)隊通過虛擬篩選發(fā)現(xiàn)小分子化合物A6，可特異性增強(qiáng)TFAP2β的相分離能力，在細(xì)胞、小鼠及人源類器官模型中均表現(xiàn)出顯著抗腫瘤效果。

從“染色質(zhì)可及性”到“關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子”：TFAP2β的發(fā)現(xiàn)之路

研究團(tuán)隊首先面對的是臨床樣本量少、ATAC-seq建庫成功率低的技術(shù)瓶頸。通過優(yōu)化建庫體系，他們將建庫成功率提升至80%以上，成功對28例早期ESCC患者的癌組織、癌旁組織進(jìn)行ATAC-seq與RNA-seq聯(lián)合分析。整合多組學(xué)數(shù)據(jù)后，TFAP2β脫穎而出，成為在癌組織中一致性下調(diào)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，且其低表達(dá)與患者不良預(yù)后相關(guān)。

TFAP2β：不僅是個轉(zhuǎn)錄因子，還是個“相分離能手”

TFAP2β蛋白含有內(nèi)在無序區(qū)（IDR），這是介導(dǎo)相分離的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域。研究人員發(fā)現(xiàn)，在正常食管上皮細(xì)胞中，TFAP2β可在核內(nèi)形成動態(tài)液滴狀凝聚體；而在ESCC細(xì)胞中，其凝聚能力顯著下降。通過細(xì)胞內(nèi)FRAP、CLEM；體外重組蛋白液滴形成、FRAP、fusion、DLS等多個角度，團(tuán)隊證實TFAP2β具備典型的相分離特性。更重要的是，其相分離能力依賴于IDR2中保守的帶正電荷氨基酸殘基；一旦這些殘基發(fā)生突變，TFAP2β不僅喪失凝聚能力，其抑癌功能也大幅減弱。

凝聚體如何工作：招募伙伴、抑制致癌基因

進(jìn)一步機(jī)制研究表明，TFAP2β凝聚體可特異性結(jié)合至下游靶基因ZNF131的啟動子區(qū)域，抑制該基因轉(zhuǎn)錄。ZNF131，在ESCC中高表達(dá)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。此外，TFAP2β凝聚體還能“招募”另外兩個在ESCC中下調(diào)的轉(zhuǎn)錄因子NFIX和ID4，幫助它們更有效地結(jié)合DNA，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能。這提示相分離可能是ESCC轉(zhuǎn)錄調(diào)控的普遍特征。

從機(jī)制到療法：小分子A6促凝聚，實現(xiàn)精準(zhǔn)打擊

基于TFAP2β結(jié)構(gòu)特征，團(tuán)隊構(gòu)建虛擬篩選體系，從化合物庫中篩選出可增強(qiáng)TFAP2β相分離的小分子A6。結(jié)構(gòu)模擬與氫氘交換質(zhì)譜顯示，A6結(jié)合于TFAP2β的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域附近，通過Arg382和Asn380兩個關(guān)鍵殘基穩(wěn)定蛋白構(gòu)象，間接促進(jìn)IDR2的有序化，從而增強(qiáng)相分離。

在ESCC細(xì)胞、小鼠移植瘤模型及患者來源類器官中，A6均能顯著增強(qiáng)TFAP2β核內(nèi)凝聚，抑制細(xì)胞增殖、遷移與侵襲，促進(jìn)凋亡，且對正常食管上皮細(xì)胞影響較小。在TFAP2β敲除或突變細(xì)胞中，A6的抗腫瘤作用幾乎完全消失，證明其作用高度依賴TFAP2β的相分離能力。

展望：相分離靶向治療是否將成為ESCC新選擇？

該研究不僅揭示了TFAP2β相分離在ESCC轉(zhuǎn)錄調(diào)控與腫瘤抑制中的雙重功能，更首次提出了“通過小分子調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子相分離”的ESCC靶向治療新策略。A6作為首個針對ESCC相分離機(jī)制的候選化合物，顯示出良好的細(xì)胞與動物水平療效，為后續(xù)臨床轉(zhuǎn)化提供了重要依據(jù)。

未來，團(tuán)隊將進(jìn)一步優(yōu)化A6的藥代動力學(xué)特性、安全性與劑型，探索其與現(xiàn)有免疫療法、化療的聯(lián)合潛力，推動該“相分離增強(qiáng)劑”走向臨床，為ESCC患者提供新的精準(zhǔn)治療選擇。

四川大學(xué)華西醫(yī)院為本文的第一完成單位和通訊作者單位。華西醫(yī)院消化內(nèi)科姜昊教授、楊錦林教授、楊麗教授，牛津大學(xué)David Kerr教授，以及華西醫(yī)院麻醉科柯博文研究員為共同通訊作者。華西醫(yī)院鄧昭敏、蒲璐、鄧凱、劉文成、張吉發(fā)為共同第一作者。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01315-7

制版人： 十一

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