如何助力NMOSD患者邁向“無復發(fā)生存”？

NMOSD是一組自身免疫介導的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，具有高復發(fā)高致殘的特性，嚴重影響患者的生活質量。基于此，“醫(yī)學界”特別策劃「∞圓桌派」-NMOSD主題圓桌訪談節(jié)目，榮幸地邀請到三位在NMOSD領域有著深厚學術造詣和豐富臨床經(jīng)驗的專家：華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院田代實教授、廣州市第一人民醫(yī)院汪鴻浩教授和復旦大學附屬華山醫(yī)院全超教授，以“如何守護NMOSD患者的神經(jīng)功能防線”為主題，展開深入討論，以期為NMOSD臨床診療梳理實踐思路，帶來新的啟發(fā)。

追本溯源：深入探討NMOSD病理機制

NMOSD是一種以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性炎性疾病，具有高復發(fā)性和高致殘性的特點[1]。水通道蛋白4（AQP4）抗體是NMOSD最主要的致病因素，該抗體通過與星形膠質細胞上的AQP4細胞外表位結合，進而激活補體系統(tǒng)，通過補體依賴性細胞毒性（CDC）導致星形膠質細胞損傷，這是AQP4抗體陽性NMOSD患者發(fā)病的主要機制之一[2]。

田代實教授提醒臨床醫(yī)生注意，補體系統(tǒng)是機體免疫反應的重要組成部分，有經(jīng)典途徑、旁路途徑和凝集素途徑三大激活途徑。在NMOSD中，抗體與靶點結合后主要通過經(jīng)典途徑激活補體系統(tǒng)，使補體成為神經(jīng)損傷和病理損傷的“放大器”。具體而言，抗體的Fc段與補體C1q結合后，可將補體蛋白C5活化裂解為C5a和C5b。C5a作為過敏毒素，可促使肥大細胞釋放炎癥介質和血管活性物質，增加血腦屏障的通透性；C5b則與C6、C7、C8、C9共同形成膜攻擊復合物（MAC），導致細胞損傷和脫髓鞘病變?；谏鲜霾±頇C制，田代實教授認為，補體途徑的激活在NMOSD的發(fā)病中至關重要，也是未來靶向治療的關鍵靶點。

汪鴻浩教授進一步指出，在NMOSD患者中，補體激活引起的星形膠質細胞損傷并非孤立事件，還會招募多種炎癥細胞向病灶遷移，激活小膠質細胞引發(fā)炎癥反應，進一步破壞血腦屏障。同時，炎癥細胞脫顆粒和星形膠質細胞損傷會誘導少突膠質前體細胞發(fā)生繼發(fā)性損傷，而少突膠質前體細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中負責髓鞘再生，其功能受損會導致脫髓鞘區(qū)域無法有效修復，加重脫髓鞘和軸索損傷，最終引發(fā)神經(jīng)功能障礙[2]。此外，AQP4抗體與AQP4蛋白結合啟動的補體激活過程，還可通過旁觀者機制對周圍細胞產生毒性作用，與NMOSD患者早期顯著的髓鞘丟失和神經(jīng)元損傷密切相關[2]。因此，補體級聯(lián)反應引發(fā)的一系列炎癥損傷和細胞功能問題，是NMOSD患者復發(fā)后出現(xiàn)不可逆神經(jīng)功能缺失的重要原因。

全超教授則指出，補體C5是補體級聯(lián)反應的末端，其裂解產生的C5a和C5b會引起炎癥浸潤和膜攻擊復合物的形成。補體C5抑制劑可以高親和力地結合末端補體蛋白C5，抑制C5裂解為C5a和C5b，一方面，減少趨化因子C5a生成可以減輕免疫炎性損傷；另一方面，抑制C5b生成可防止MAC的產生，進而阻止下游促炎和細胞毒性過程[2]，彌補了傳統(tǒng)治療缺乏靶向性的痛點，為NMOSD治療提供了具有針對性、精準性和安全性的方案。

療效與安全性并重，生物靶向制劑助力NMOSD長期管理

NMOSD任何一次臨床發(fā)作均有可能帶來不可逆性損傷，因此，對于AQP4抗體陽性以及AQP4抗體陰性復發(fā)病程的患者，一經(jīng)診斷應盡早開始序貫（預防復發(fā)）治療，并堅持長程治療[1]?！吨袊暽窠?jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南（2025版）》中提到，NMOSD序貫治療的藥物包括依庫珠單抗、瑞利珠單抗、薩特利珠單抗及伊奈利珠單抗等[1]。

其中，SAkuraStar研究共納入95例成人NMOSD患者，其中AQP4抗體陽性患者64例，結果顯示治療216周時，薩特利珠單抗單藥組復發(fā)率為22%，安慰劑組為57%（HR 0.26，95%CI 0.11~0.63）[3]； SAkuraSky研究共納入83例NMOSD患者，其中AQP4抗體陽性患者55例，結果顯示治療224周時，薩特利珠單抗聯(lián)合基線免疫抑制劑治療組復發(fā)率為11%，安慰劑組為43%（HR=0.21，95% CI 0.06~0.75）[4]。

N-MOmentum研究納入230例成人NMOSD患者，按3:1隨機分配到伊奈利珠單抗組和安慰劑組，其中213例為AQP4抗體陽性。結果顯示伊奈利珠單抗組復發(fā)率為12%，安慰劑組為39%（HR=0.272，95%CI 0.150~0.496；P< 0.0001）；在血清AQP4抗體陽性亞組中，伊奈利珠單抗組患者的復發(fā)率為11%，安慰劑組為42%，組間具有統(tǒng)計學差異（HR=0.227，95%CI 0.121~0.423；P< 0.0001）[5]。

PREVENT研究表明在基線時未接受伴隨免疫抑制治療的AQP4抗體陽性的NMOSD患者亞組中，接受依庫珠單抗單藥治療144周，患者實現(xiàn)100%零復發(fā)[6]。瑞利珠單抗預防NMOSD復發(fā)方面的循證醫(yī)學證據(jù)主要來自CHAMPION-NMOSD研究，該研究納入58例患者，中位治療持續(xù)時間73周內，瑞利珠單抗治療組患者未觀察到明顯復發(fā)；在更長的中位隨訪時間170周內，持續(xù)使用瑞利珠單抗的患者也能維持無復發(fā)狀態(tài)[7-8]。

（注：以上研究結果來自不同研究，不能進行直接比較）

田代實教授認為，從臨床實踐來看，NMOSD的“長期無復發(fā)”意義重大：“NMOSD患者處于高復發(fā)狀態(tài)，有效預防復發(fā)可以改變患者對復發(fā)的預期，緩解心理焦慮，提升治療信心，有望改變NMOSD長期管理的邏輯，將重點從應對復發(fā)轉向維持無復發(fā)狀態(tài)?！?/p>

值得注意的是，補體C5抑制劑的獲益并不局限在維持期治療，其在NMOSD急性期治療中也有亮眼表現(xiàn)。全超教授介紹，病例報告顯示在急性發(fā)作時，患者使用依庫珠單抗一次或一到兩次，急性期癥狀就能出現(xiàn)可感知的緩解，如疼痛緩解，痙攣減輕，擴展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評分出現(xiàn)改善趨勢等[9-14]。

藥物安全性是NMOSD長期管理的另一關鍵因素，SAkuraStar研究與 SAkuraSky研究雙盲期內安全性匯總分析顯示與安慰劑相比，薩特利珠單抗組患者最常見的不良反應為頭痛（19.2% vs 10.8%）、關節(jié)痛（13.5% vs 1.4%）和注射相關不良反應（12.5% vs 9.5%）等[15]；N-MOmentum研究顯示在AQP4抗體陽性患者中，與安慰劑相比，伊奈利珠單抗組最常見的不良事件為尿路感染（11% vs 10%）、關節(jié)痛（10% vs 4%）和輸液反應（9% vs 10%）等[5]；PREVENT研究顯示與安慰劑相比，依庫珠單抗組患者最常見的不良事件為惡心（7% vs 6%)、頭痛（6% vs 4%）和上呼吸道感染（6% vs 2%）等[16]。

在圓桌會上，全超教授基于CHAMPION-NMOSD研究分析了瑞利珠單抗的安全性。CHAMPION-NMOSD研究顯示，瑞利珠單抗組患者最常見的不良事件為COVID-19（24.1%），頭痛（24.1%）、背痛（12.1%）、關節(jié)痛（10.3%）和尿路感染（10.3%），總體風險可控，與依庫珠單抗相比未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。在腦膜炎球菌感染風險方面，治療組中發(fā)生兩例腦膜炎球菌感染，患者均經(jīng)治療后均好轉且未發(fā)生后遺癥，其中一例繼續(xù)使用瑞利珠單抗治療[7]?；诖?，全超教授特別指出，在臨床應用中需遵循規(guī)范的篩查和動態(tài)監(jiān)測原則，包括首次用藥前兩周接種腦膜炎球菌疫苗，每次輸注前排除腦膜炎球菌感染，用藥期間定期監(jiān)測血常規(guī)和感染指標。

（注：以上研究結果來自不同研究，不能進行直接比較）

NMOSD是一種需要長期管理的慢性疾病，治療依從性是決定長期療效的關鍵因素。汪鴻浩教授指出：在臨床實踐中，許多復發(fā)案例都是由于患者覺得“給藥不便”、“治療負擔重”而自行停藥或漏藥。傳統(tǒng)NMOSD治療方案給藥頻率高，無論是口服藥物還是靜脈輸注藥物，都給患者帶來了諸多依從性障礙。相比之下，瑞利珠單抗每8周一次的輸注頻率，每年僅需前往醫(yī)院就診6～7次[17]，有助于降低治療負擔、提高依從性，對于NMOSD的全程管理具有重要意義。

個體化策略引領，多維度協(xié)作推進NMOSD實現(xiàn)“無復發(fā)生存”

在圓桌會上，專家們還圍繞NMOSD患者的個體化治療、藥物轉換策略、未來科研方向以及NMOSD管理未來趨勢等話題展開了討論。

汪鴻浩教授強調，NMOSD患者的高度異質性使得個體化管理至關重要。因此，在患者的臨床管理中，藥物轉換需遵循“基于患者特征－藥物特征匹配”的原則，明確轉換原因、選擇合適藥物、把握轉換時機，確保轉換過程中療效不中斷、風險不疊加。全超教授指出，盡管Ⅲ期臨床試驗為臨床應用提供了核心數(shù)據(jù)，但真實世界場景更為復雜。因此，在藥物上市后，臨床科研應側重真實世界研究，聚焦臨床試驗未覆蓋的空白領域，包括特殊人群（如老年人及合并多種基礎疾病的患者）的療效和安全性、長期治療的療效持久性和安全性的演變，以及聯(lián)合治療的可行性等。

展望未來，田代實教授認為，實現(xiàn)NMOSD患者的“無復發(fā)生存”是臨床醫(yī)生的遠大目標，需要從疾病機制研究、臨床管理和患者支持三個維度進行考量和協(xié)同發(fā)力。在機制研究層面，需進一步深入解析補體通路與其他免疫環(huán)節(jié)的相互作用。在臨床管理層面，需推進精準分層治療的落地，根據(jù)患者病情、社會因素、基礎疾病狀態(tài)、藥物安全性、有效性、可及性、經(jīng)濟因素和個體用藥偏好等制定個體化治療策略，并根據(jù)AQP4抗體陽性或陰性進行分層治療。在患者支持層面，需強化疾病認知教育與長期隨訪管理，加強醫(yī)患溝通，利用遠程醫(yī)療技術提升患者隨訪依從性。

從臨床實踐角度出發(fā)，汪鴻浩教授提出，實現(xiàn)“無復發(fā)生存”需重點突破治療可行性、長期安全性監(jiān)測和真實世界證據(jù)轉化三大瓶頸。需提升高效治療藥物的可及性，建立長期安全監(jiān)測網(wǎng)絡，推動真實世界證據(jù)與臨床指南的共同協(xié)作。全超教授強調，從藥物研發(fā)創(chuàng)新、診療規(guī)范統(tǒng)一和患者自我管理能力提升三個方向持續(xù)推進，有助于實現(xiàn)NMOSD的“無復發(fā)生存”。需聚焦多靶點、便捷化的藥物研發(fā)趨勢，強化NMOSD的基層診療能力，減少漏診、誤診，并通過人工智能輔助措施幫助患者提升自我管理能力。

小結

隨著對NMOSD病理機制的深入理解和新型治療藥物的不斷涌現(xiàn)，NMOSD的治療已經(jīng)迎來了新的格局。生物靶向制劑為NMOSD患者帶來了新的希望和信心。相信隨著精準醫(yī)學的發(fā)展以及個體化治療策略的完善，NMOSD的治療將不斷取得新的突破，助力更多患者實現(xiàn)長期、穩(wěn)定的疾病管理，重獲健康生活。

本文受訪專家：田代實教授、汪鴻浩教授、全超教授

疫苗聲明：

所有使用依庫珠單抗和瑞利珠單抗的患者必須接種四價腦膜炎疫苗（ACYW135），在有條件的情況下接種B型疫苗。

本材料由阿斯利康提供，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士進行醫(yī)學科學交流，不用于推廣目的。

審批編碼： CN-169001 過期日期：2026-01-22

參考文獻：

[1]中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)免疫學組.中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南（2025版）[J].中華神經(jīng)科雜志，2025，58（7）：687-703.

[2]徐曉娜,劉瑞,楊春生. 補體抑制劑治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的新進展[J]. 中華神經(jīng)科雜志,2025,58(04)：444-448.

[3]Traboulsee A, Greenberg BM, Bennett JL, et al. Safety and efficacy of satralizumab monotherapy in neuromyelitis optica spectrum disorder: a randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Neurol. 2020;19(5):402-412.

[4]Yamamura T, Kleiter I, Fujihara K, et al. Trial of satralizumab in neuromyelitis optica spectrum disorder. N Engl J Med. 2019;381(22):2114-2124.

[5]Cree B, Bennett J L, Kim H J, et al. Inebilizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder (N-MOmentum): a double-blind, randomised placebo-controlled phase 2/3 trial[J]. Lancet, 2019,394(10206):1352-1363.

[6]Pittock SJ, Berthele A, Fujihara K, et al. Eculizumab in Aquaporin-4-Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder. N Engl J Med. 2019;381(7):614-625.

[7]Pittock SJ, Barnett M, Bennett JL, et al. Ravulizumab in Aquaporin-4-Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder. Ann Neurol. 2023 Jun;93(6):1053-1068.

[8]Efficacy and Safety of Ravulizumab in Adults With Anti-Aquaporin-4 Antibody-Positive (AQP4-Ab+) Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (NMOSD): Interim Analysis From the Ongoing Phase 3 CHAMPION-NMOSD Trial (S38.007). Neurology. April 8,2025 Issue.

[9]呂明星, 曲美潔, 劉敏, 等. 依庫珠單抗對水通道蛋白 4 抗體陽性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病急性發(fā)作的療效[J].中華行為醫(yī)學與腦科學雜志, 2025, 34(2):146-150.

[10]Chatterton S, Parratt J, Ng K. Eculizumab for acute relapse of neuromyelitis optica spectrum disorder: Case report[J]. Front Neurol, 2022,13:951423.

[11]Watanabe M, Masaki K, Tanaka E, et al. The Efficacy of Eculizumab in the Acute Phase of Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder: A Case Series Study[J]. Cureus, 2024,16(11):e73205.

[12]Gorriz D, Perez-Miralles F C, Quintanilla-Bordas C, et al. Eculizumab for a catastrophic relapse in NMOSD: case report[J]. Neurol Sci, 2024,45(1):249-251.

[13]Qingqing Zhuang, Wenjuan Huang, Jingzi ZhangBao, et al. Eculizumab for the acute attack of neuromyelitis optica spectrum disorder. medRxiv 2025.06.17.25329603.

[14]Aurore San-Galli, Hugo Chaumont, Philippe Cabre, et al. Eculizumab as rescue therapy in a context of dramatic NMOSD attack: report of two cases. Rev Neurol (Paris). 2024 Dec;180(10):995-997.

[15]王玉鴿, 邱偉, 胡學強. 薩特利珠單抗治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的研究進展[J]. 中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志, 2021,28(05):411-414.

[16]Pardo S, Giovannoni G, Hawkes C, et al. Eculizumab in Aquaporin-4-Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder[J]. N Engl J Med. 2019 Aug 15;381(7):614-625.

[17]瑞利珠單抗說明書.

*“醫(yī)學界”力求所發(fā)表內容專業(yè)、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在采用或以此作為決策依據(jù)時另行核查。