近日，華中農(nóng)業(yè)大學(xué)治未病團(tuán)隊(duì)與華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院魯友明教授團(tuán)隊(duì)合作在Nature Aging期刊上發(fā)表題為“Allosteric activation of a cell-type-specific GPR120 inhibits amyloid pathology of Alzheimer’s disease”的研究成果。華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院魯友明教授與華中農(nóng)業(yè)大學(xué)張啟發(fā)院士為共同通訊作者，華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院何奧迪講師、王玥副教授、博士研究生申宇航和華中農(nóng)業(yè)大學(xué)生物醫(yī)學(xué)與健康學(xué)院、生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院董志強(qiáng)教授為共同第一作者。

該研究發(fā)現(xiàn)，黑米飲食能夠顯著改善AD模型小鼠（APP/PS1和5×FAD小鼠）的學(xué)習(xí)記憶能力。通過對黑米成分的精細(xì)分析，其中富集的兩種不飽和脂肪酸：α-亞麻酸（ALA，一種ω-3脂肪酸）和11,14-二十碳二烯酸（EDA，一種ω-6脂肪酸），為發(fā)揮作用的主要活性成分。值得注意的是，單獨(dú)使用ALA或EDA效果有限，而將二者以黑米中天然存在的10：1比例聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，則表現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用，不僅有效清除大腦中的Aβ斑塊，也明顯改善了小鼠的認(rèn)知功能。

進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)與藥理學(xué)方法，首次揭示了ALA和EDA協(xié)同“變構(gòu)激活”的精確機(jī)制：ALA如同“主鑰匙”，直接插入GPR120的活性口袋，深度約12?；而EDA則作為“變構(gòu)助推器”，結(jié)合于GPR120的別構(gòu)位點(diǎn)，通過改變受體構(gòu)象，使TM6螺旋向外移動。這一變構(gòu)調(diào)節(jié)使ALA與GPR120的結(jié)合親和力提升超過5倍，并促使受體胞內(nèi)區(qū)構(gòu)象開放，高效招募下游Gαi1蛋白，最終激活GPR120-Gαi1-mTORC1信號通路。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，GPR120不僅在大腦神經(jīng)元表達(dá)，在AD小鼠中，更是高度富集在Aβ斑塊相關(guān)的巨噬細(xì)胞和活化小膠質(zhì)細(xì)胞（PAMAs）中。通過構(gòu)建細(xì)胞類型特異性基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)敲除PAMAs中的GPR120受體，ALA和EDA的治療效果會被阻斷，說明ALA和EDA通過特異性激活PAMAs中的GPR120-Gαi1-mTORC1通路，增強(qiáng)該類細(xì)胞向Aβ斑塊的趨化與聚集，并提升其吞噬清除Aβ的能力，從而恢復(fù)突觸功能、逆轉(zhuǎn)認(rèn)知損傷。

該研究不僅從天然食物黑米中鑒定出具有明確抗阿爾茨海默病活性的脂肪酸組合，還系統(tǒng)闡釋了其通過“變構(gòu)激活”GPR120發(fā)揮細(xì)胞類型特異性治療作用的機(jī)制，為開發(fā)精準(zhǔn)靶向的阿爾茨海默病干預(yù)策略提供了全新思路與扎實(shí)的理論基礎(chǔ)，是農(nóng)業(yè)科學(xué)與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)深度交叉融合的成果。合作雙方優(yōu)勢互補(bǔ)，共同將目光投向日常飲食——全谷物黑米，并從中探尋對抗阿爾茨海默病的奧秘。

源自黑米的天然不飽和脂肪酸防治阿爾茨海默病的作用機(jī)制圖

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01028-4