慢性腎病（Chronic Kidney Disease）影響著全球十分之一的人口，其中被稱為足細(xì)胞（Podocyte）的腎臟特殊濾血細(xì)胞的損傷，發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在腎病綜合征的主要病因——膜性腎病（membranous nephropathy，MN）中，循環(huán)自身抗體會攻擊足細(xì)胞足突上的蛋白質(zhì)，從而損害腎臟的過濾屏障，導(dǎo)致大量蛋白質(zhì)從血液泄漏到尿液中（即蛋白尿）。

近日，德國漢堡-埃彭多夫大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Autoantibody-triggered podocyte membrane budding drives autoimmune kidney disease 的研究論文。

我們研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫球蛋白觸發(fā)的細(xì)胞外囊泡（AIT-EV）的形成是足細(xì)胞質(zhì)膜出芽的重要病理學(xué)特征，這一過程由足細(xì)胞試圖清除與足突跨膜抗原結(jié)合的致病性自身抗體所引發(fā)，為膜性腎病（MN）中異質(zhì)性的腎小球蛋白質(zhì)聚集提供了一個(gè)統(tǒng)一而保守的機(jī)制。此外，該研究還表明，尿液 AIT-EV 分析可作為一種非侵入性診斷方式，能夠靈敏地檢測和監(jiān)測患者的腎臟自身免疫活動(dòng)。

腎臟疾病的發(fā)病率正不斷上升，逐漸演變?yōu)橐粓鼋】滴C(jī)，亟需采取有效措施來預(yù)防、識別和治療其根本病因。

腎臟血尿過濾器（腎小球）損傷是慢性腎病最常見的原因之一。隨著靶向關(guān)鍵腎小球結(jié)構(gòu)的自身抗體被發(fā)現(xiàn)的數(shù)量增多，由自身免疫介導(dǎo)的腎臟疾病病因的識別率正穩(wěn)步上升。

膜性腎病（MN）是一種腎小球足細(xì)胞的自身免疫疾病，也是腎病綜合征最常見的病因。腎病綜合征的臨床表現(xiàn)包括大量蛋白尿、水腫和高脂血癥。足細(xì)胞與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞及腎小球基底膜（GBM）共同構(gòu)成濾過屏障，至關(guān)重要。足細(xì)胞以其復(fù)雜的交錯(cuò)的主突（MP）和足突（FP）網(wǎng)絡(luò)，從尿液側(cè)包裹著腎小球毛細(xì)血管。足突之間通過裂孔隔膜（SD）相互連接，這是一種細(xì)胞間連接，其獨(dú)特的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)著濾過功能。

在膜性腎病中，循環(huán)自身抗體靶向的是足細(xì)胞足突的 I 型跨膜蛋白的胞外結(jié)構(gòu)域。例如，在約 80% 的患者靶向的是 PLA2R1，在約 5% 的患者靶向的是 THSD7A。

臨床研究顯示，膜性腎病患者的腎臟中存在自身抗體-抗原反應(yīng)產(chǎn)生的免疫復(fù)合物在上皮下間隙的特征性沉積，但其背后的機(jī)制和臨床意義尚不明確。此外，患者的腎小球內(nèi)也存在著許多蛋白質(zhì)積聚，它們的形成原因以及對疾病的意義，目前尚不清楚。

在膜性腎病中，循環(huán)中的自身抗體攻擊足細(xì)胞足突上的蛋白質(zhì)，損害腎臟的濾過屏障。在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，自身抗體促使足細(xì)胞足突質(zhì)膜上抗原-自身抗體聚集體的形成。

這些蛋白聚集體以帶柄囊泡的形式出芽脫落，研究團(tuán)隊(duì)將其命名為——自身免疫球蛋白觸發(fā)的細(xì)胞外囊泡（Autoimmunoglobulin-triggered extracellular vesicle，AIT-EV），并被釋放到尿液中。

也就是說，這些聚集體實(shí)際上是足細(xì)胞主動(dòng)“打包”并釋放到尿液中的一種特殊的細(xì)胞外囊泡，AIT-EV 攜帶著致病的自身抗體、它們的靶抗原、必需的足突蛋白以及疾病相關(guān)的應(yīng)激因子，這代表了一種清除免疫復(fù)合物（IC）和廢物的機(jī)制。

然而，AIT-EV 的過度釋放會導(dǎo)致足細(xì)胞足突消失和足細(xì)胞功能障礙。在膜性腎病患者中，尿液中的 AIT-EV 與腎小球尿腔的聚集物相對應(yīng)。

通過富集 AIT-EV，能夠檢測和監(jiān)測致病性自身抗體，這為自身免疫性腎臟疾病的診斷和治療提出了一種非侵入性的新方法。更令人振奮的是，在部分血清抗體檢測為陰性的患者的尿液中，依然能通過 AIT-EV 檢測到高水平的致病抗體。這解決了臨床上的一個(gè)難題——當(dāng)抗體大量結(jié)合于腎臟組織時(shí)，血清中可能檢測不到，而尿液 AIT-EV 檢測則能更敏感地反映真實(shí)的免疫活動(dòng)。

這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)具有多重意義——

診斷革新：提供了一種完全無創(chuàng)、可重復(fù)的“液體活檢”方法，只需檢測尿液，即可實(shí)現(xiàn)對自身免疫性腎病的診斷和活動(dòng)性監(jiān)測，有望減少患者對腎臟活檢的依賴。

精準(zhǔn)監(jiān)測：尤其適用于血清抗體陰性患者的診斷和療效評估，能夠更早、更準(zhǔn)確地反映治療反應(yīng)。

新藥靶點(diǎn)：對 AIT-EV 形成機(jī)制的深入理解，可能為未來開發(fā)保護(hù)足細(xì)胞、干預(yù)疾病進(jìn)程的新療法提供靶點(diǎn)。

論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01306-6

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