在生物醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域，Prix Galien蓋倫獎被譽為"醫(yī)藥界的諾貝爾獎"，代表著全球制藥科學(xué)的至高榮譽。2025年，度普利尤單抗（Dupilumab）榮獲美國蓋倫獎"最佳生物技術(shù)產(chǎn)品獎"。這不僅是對其臨床價值的高度肯定，更是對其科學(xué)創(chuàng)新性的權(quán)威認證。

度普利尤單抗是賽諾菲（Sanofi）與再生元（Regeneron）在全球合作協(xié)議框架下共同開發(fā)的產(chǎn)品。

本文將從科學(xué)維度，系統(tǒng)剖析度普利尤單抗如何通過靶點選擇、生物技術(shù)平臺突破、抗體結(jié)構(gòu)優(yōu)化、臨床前證據(jù)鏈構(gòu)建、臨床研究及真實世界證據(jù)積累，證明其有效性、安全性，并確立其在2型炎癥治療領(lǐng)域難以被超越的科學(xué)領(lǐng)導(dǎo)力。

起源：一個重要的科學(xué)假設(shè)

在上世紀末本世紀初，自免疾病的主流靶點是TNF-α，而度普利尤單抗的研發(fā)團隊卻將目光投向了在當時尚屬前沿的IL-4/IL-13通路。

這一看似"大膽"的決策實則是源于科研人員經(jīng)過長達數(shù)十年的免疫學(xué)基礎(chǔ)研究提出的一個統(tǒng)一科學(xué)假設(shè)：許多過敏性和特應(yīng)性疾病是由過量的白細胞介素-4(IL-4)和白細胞介素-13(IL-13)驅(qū)動的，這兩種細胞因子在2型炎癥反應(yīng)中扮演著核心角色——意味著，找到抑制2型炎癥的"關(guān)鍵鑰匙"或許就能破解一類與之相關(guān)的疾病。（這一假設(shè)在后來的臨床研究中被反復(fù)驗證）

圖：近40年研究不斷驗證2型炎癥在過敏性疾病中的機制

"超級小鼠"：造出100%全人源抗體

首先，需要造出"免疫鑰匙"。

盡管嵌合抗體和人源化抗體的開發(fā)更為經(jīng)濟快捷，但度普利尤單抗卻采用了成本更高的全人源技術(shù)平臺，目的是為了最大程度地降低免疫原性風(fēng)險，提高安全性。

圖：單克隆抗體從鼠源到全人源的演進

度普利尤單抗的開發(fā)核心依托于再生元專利的VelocImmune?技術(shù)平臺。該技術(shù)利用一種專用的小鼠平臺，經(jīng)過基因工程改造，產(chǎn)生全人源的免疫系統(tǒng)。

VelocImmune?能夠直接從免疫小鼠中高效創(chuàng)建大量抗體藥物候選物，克服了傳統(tǒng)平臺的局限性，能夠快速創(chuàng)建與治療靶點緊密結(jié)合的100%全人源抗體，避免了患者在接受含有非人源（通常是鼠源）成分的抗體時可能出現(xiàn)的潛在負面免疫反應(yīng)。

通俗來講，這項技術(shù)平臺相當于借小鼠身體造"免疫鑰匙"，把最關(guān)鍵的"鑰匙齒"部分，即600萬個密碼（DNA堿基對）換成人類的密碼。如此一來，小鼠成了“超級小鼠”，它造出的鑰匙（抗體）人體能完全適配。這把鑰匙既耐用（半衰期長）又不引發(fā)警報（免疫原性極低），兼顧了有效性和安全性。

VelocImmune?小鼠是有史以來在哺乳動物中開展的規(guī)模最大的基因工程項目之一，已被用于創(chuàng)造多種 FDA 批準的新型治療藥物，為度普利尤單抗的開發(fā)提供了穩(wěn)定支持。

抗體結(jié)構(gòu)優(yōu)勢：精準靶向且親和力良好

作為一種全人源單克隆免疫球蛋白G4κ 抗體（IgG4κ），度普利尤單抗具有高度特異性（專一識別IL-4Rα受體亞基，不與其他細胞因子受體交叉反應(yīng)）和精準靶向性（通過結(jié)合IL-4Rα 鏈，實現(xiàn)對IL-4和IL-13雙通路的高效阻斷），因而不引起廣泛的免疫抑制，不會過度激活免疫系統(tǒng)。

圖：度普利尤單抗精準阻斷IL-4和IL-13信號傳導(dǎo)

度普利尤單抗與IL-4Rα受體同一蛋白結(jié)構(gòu)域的5個連續(xù)的氨基酸線性表位*結(jié)合，結(jié)合能力不受受體三維空間變化影響，親和力良好，即抗體與受體靶點更容易結(jié)合。

* 線性表位與構(gòu)象表位的比較：

圖：度普利尤單抗結(jié)合位點示意

數(shù)據(jù)顯示，度普利尤單抗與人單體IL-4Rα結(jié)合的KD值為30pM（1 pM 相當于在一萬億升溶液中溶解 1 摩爾的物質(zhì)，是一個極其微小的濃度；意味著只需要極少量度普利尤單抗就能與受體緊密結(jié)合）。

這些分子層面的創(chuàng)新為度普利尤單抗奠定了堅實的科學(xué)基礎(chǔ)，使其從設(shè)計之初就具備了潛在的廣譜適用性和良好的安全性預(yù)期。

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"沖出死亡谷"：進入人體試驗前層層把關(guān)

臨床前試驗（pre-clinical）階段被稱為新藥研發(fā)的"死亡之谷"，許多在實驗室階段被寄予厚望的分子候選物在這里"永遠地倒下"。只有經(jīng)得起安全性考驗的創(chuàng)新，才能應(yīng)用到人體進一步驗證療效。

由于度普利尤單抗這把"鑰匙"只能打開人類IL-4Rα這把"鎖"，開發(fā)者設(shè)計了一種特異性針對食蟹猴IL-4Rα受體拮抗劑的同源抗體（REGN646）和針對小鼠IL-4Rα受體拮抗劑的同源抗體（REGN1103）。

通過這一系列藥理學(xué)、藥代動力學(xué)、毒理學(xué)研究的驗證，度普利尤單抗完成動物安全性測試"沖出死亡谷"，進入了人體臨床試驗階段。

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從實驗室走向臨床：創(chuàng)新惠及百萬患者

當度普利尤單抗的作用機制（抑制IL-4和IL-13這兩個2型炎癥核心驅(qū)動因子）在早期臨床試驗中被充分理解，其臨床研發(fā)前景也變得愈發(fā)清晰。

圖：度普利尤單抗累計臨床試驗數(shù)量

來源：Evaluate, 2025年6月26日

截至2024年，度普利尤單抗累計臨床試驗數(shù)量已超120項，持續(xù)累積的臨床數(shù)據(jù)反復(fù)驗證了最初的科學(xué)假設(shè)，并證明度普利尤單抗通過阻斷IL-4和IL-13信號通路，抑制這兩個2型炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細胞因子，從而影響特定過敏性疾病和特應(yīng)性疾病的病理生理進程。

2017年，度普利尤單抗獲FDA批準其全球首個適應(yīng)癥，用于治療外用藥控制不佳或不建議使用外用藥的中度至重度特應(yīng)性皮炎（AD）成人患者，成為該領(lǐng)域全球首個獲批的生物制劑。

此后，度普利尤單抗憑借其在多項III期試驗中所表現(xiàn)出顯著臨床獲益，接連獲批跨越皮膚、呼吸、消化道等不同系統(tǒng)的多種疾病，顛覆了2型炎癥性疾病的治療范式。

截至目前，度普利尤單抗已在全球60多個國家獲得一個或多個適應(yīng)癥的監(jiān)管批準，惠及超100萬名患者，人群涵蓋全年齡段（從6個月嬰兒到老年人），在8個不同適應(yīng)癥領(lǐng)域積累了長達8年的真實世界數(shù)據(jù)。

這些真實世界數(shù)據(jù)不僅驗證了臨床試驗結(jié)果的可靠性，還進一步提供了長期安全性和有效性證據(jù)，上市至今未被任何監(jiān)管機構(gòu)要求添加安全黑框警告。

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總結(jié)

度普利尤單抗"教科書式"地演繹了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)探索和藥物開發(fā)的完整鏈條：

從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用，度普利尤單抗成長的每一步都以嚴謹?shù)目茖W(xué)方法為指導(dǎo)，最終實現(xiàn)了科學(xué)假設(shè)到臨床實踐的完美轉(zhuǎn)化。

度普利尤單抗的成功不僅帶來了新的治療選擇，更重要的是，引發(fā)了醫(yī)學(xué)界對2型炎癥性疾病理解的范式轉(zhuǎn)變。這種影響遠超過單一藥物的成功，而是為整個免疫疾病領(lǐng)域提供了全新的研究方向和治療思路，具有劃時代的科學(xué)意義。

參考文章：

[1]https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/dupixentr-dupilumab-wins-prestigious-2025-prix-galien-usa-best/.

[2]https://insights.citeline.com/scrip/business/pipeline-in-a-product-a-retrospective-on-the-development-of-dupixent-25CRQLKVRVGUFFWZUEFDQNXXLQ/

[3]https://www.regeneron.com/science/technology

聲明：

本文提到的度普利尤單抗用于治療慢性自發(fā)性蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎等適應(yīng)癥尚未在中國獲批。

本文旨在傳遞前沿資訊，文中所包含的信息不能替代醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士所提供的專業(yè)醫(yī)學(xué)意見，亦不得被視作任何醫(yī)學(xué)診斷或治療建議。如有任何問題，請及時咨詢醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士。

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