題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

肝細(xì)胞承擔(dān)著糖脂代謝、蛋白質(zhì)合、解毒等維持生命所必需的關(guān)鍵功能。肝臟擁有極強(qiáng)的再生能力，然而，在代謝壓力下（如營(yíng)養(yǎng)過剩），肝細(xì)胞既要「干活」又要「保命」，慢性代謝壓力會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡，但尚不清楚代謝壓力如何影響存活下來的肝細(xì)胞。

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD），影響著全球約33%人口，其中10-20%會(huì)進(jìn)展為代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），MASH是肝癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。

流行病學(xué)研究顯示，MASH每升高一個(gè)纖維化階段，未來發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)就增加3-5倍。然而，基因組分析發(fā)現(xiàn)，在癌前病變階段，肝組織的突變負(fù)荷并未顯著增加，這表明在突變累積之前，有其他因素驅(qū)動(dòng)癌病。

2025年12月22日，麻省理工學(xué)院（MIT）、哈佛醫(yī)學(xué)院等頂尖科研機(jī)構(gòu)聯(lián)合在"Cell"期刊上發(fā)表了一篇題為" Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis "的研究論文。

研究顯示，高脂飲食不僅會(huì)驅(qū)動(dòng)脂肪肝，還會(huì)「預(yù)編程」肝細(xì)胞，使其進(jìn)入高增殖、低功能狀態(tài)，從而顯著增加未來肝癌風(fēng)險(xiǎn)，揭示了肝細(xì)胞在代謝壓力下通過改變自身狀態(tài)為未來癌變埋下種子。

同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)，恢復(fù)酮體生成限速酶HMGCS2表達(dá)，或抑制SOX4/RELB信號(hào)通路，或可阻止MASH演變?yōu)楦伟瑥亩档透伟╋L(fēng)險(xiǎn)。

圖：論文截圖

高脂飲食驅(qū)動(dòng)肝細(xì)胞基因表達(dá)紊亂

首先，研究人員通過長(zhǎng)期高脂飲食誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生MASH，并自發(fā)形成肝癌，對(duì)小鼠及人類患者樣本進(jìn)行細(xì)胞RNA測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞在慢性壓力下會(huì)發(fā)生深刻重編程，導(dǎo)致四大基因程序表達(dá)紊亂：

包括：促進(jìn)細(xì)胞生存、抗凋亡、再生相關(guān)的基因持續(xù)升高；負(fù)責(zé)肝臟核心功能的基因表達(dá)驟降；發(fā)育程序被重新激活；肝癌程序提前數(shù)月出現(xiàn)表觀遺傳啟動(dòng)。

肝癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵推手：HMGCS2

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，代謝重編程是肝癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵推手，在代謝壓力下，酮體生成限速酶HMGCS2表達(dá)顯著下降，而膽固醇合成通路顯著增加。

通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在小鼠肝臟中特異性敲除HMGCS2，不僅會(huì)加速肝細(xì)胞四大基因程序表達(dá)紊亂，還會(huì)在未來引入致癌基因后，顯著增加腫瘤的發(fā)生率和大小。這表明，HMGCS2表達(dá)降低，是驅(qū)動(dòng)肝細(xì)胞功能失調(diào)、致癌的直接原因。

在人類隊(duì)列中驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，非腫瘤肝組織中HMGCS2低表達(dá)者，未來15年內(nèi)肝癌風(fēng)險(xiǎn)顯著升高2.3倍。

圖：論文截圖

核心調(diào)控因子：SOX4、RELB

為了找出驅(qū)動(dòng)惡化的關(guān)鍵因素，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了計(jì)算工具M(jìn)ATCHA，用于從多組學(xué)數(shù)據(jù)中推斷關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。通過計(jì)算、實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證（人類細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)和小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)），確認(rèn)了SOX4、RELB是壓力反應(yīng)的核心因子。

在人類MASH患者中，SOX4和RELB的表達(dá)隨著疾病嚴(yán)重程度增加而升高，且高表達(dá)與肝癌患者生存率更低相關(guān)。

在小鼠體內(nèi)，過表達(dá)SOX4足以驅(qū)動(dòng)肝細(xì)胞提前進(jìn)入代謝壓力狀態(tài)，并增加其增殖能力。

在人類細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中，過表達(dá)SOX4或RELB可重現(xiàn)肝細(xì)胞的代謝壓力狀態(tài)，SOX4還促進(jìn)細(xì)胞增殖。

多細(xì)胞協(xié)同形成「腫瘤雛形」

人類MASH肝硬化樣本的空間轉(zhuǎn)錄組分析顯示，與高度應(yīng)激肝細(xì)胞空間共定位的，是CD9+ TREM2+疤痕相關(guān)巨噬細(xì)胞等，這些細(xì)胞共同形成促癌生態(tài)位。

臨床意義

該研究提出的肝細(xì)胞壓力反應(yīng)在人類MASH患者中同樣存在，且能預(yù)測(cè)未來肝癌風(fēng)險(xiǎn)和患者生存，或可成為早期風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物。

從治療上來看，靶向HMGCS2、SOX4、RELB，或可預(yù)防MASH演變?yōu)楦伟?，HMGCS2激動(dòng)劑已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，或可逆轉(zhuǎn)代謝失衡。

綜上，這項(xiàng)研究首次揭示了肝細(xì)胞在長(zhǎng)期代謝壓力下的深刻重編程，并明確指出這種代謝壓力會(huì)為未來癌變埋下種子，從而顯著增加未來肝癌風(fēng)險(xiǎn)。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.031

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