衰老相關(guān)分泌表型（SASP）和機(jī)體衰老互為因果：衰老細(xì)胞和組織的SASP表達(dá)顯著增加，而SASP的升高則會(huì)引發(fā)和加劇衰老表型。其中慢性、低級(jí)別的長期無菌性炎癥則會(huì)引發(fā)炎性衰老（inflammaging）。固有免疫應(yīng)答紊亂與炎性衰老密切相關(guān)。目前研究主要聚焦在免疫識(shí)別受體激活引起的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，但是關(guān)于下游信號(hào)分子本身的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制及其在衰老中的關(guān)鍵作用一直未被系統(tǒng)闡明。

近日，南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/藥物化學(xué)生物學(xué)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室朱玉山教授和李艷君副教授在Nature Communications上發(fā)表了題為

NRF1-mediated innate immune response drives inflammaging

首先通過分析人類基因型組織表達(dá)（GTEx）數(shù)據(jù)庫及小鼠組織基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，NRF1（Nrf1）的表達(dá)水平與經(jīng)典衰老標(biāo)志物CDKN1A（Cdkn1a）及IL6（Il6）在心臟、肝臟、腎臟等多個(gè)組織中呈顯著正相關(guān)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，敲低原代MEF細(xì)胞中NRF1的表達(dá)可有效延緩細(xì)胞衰老，具體表現(xiàn)為降低周期蛋白P53、P21和P16的表達(dá)，抑制β半乳糖苷酶的活性，以及Il6和Cxcl1等炎癥因子的產(chǎn)生。通過RNA-seq與ChIP-seq數(shù)據(jù)分析，研究者發(fā)現(xiàn)NRF1能直接轉(zhuǎn)錄結(jié)合到Tbk1與Irf3的啟動(dòng)子上，并同步激活二者的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，進(jìn)而活化cGAS-STING信號(hào)通路，促進(jìn)IFNB1和IFNA4等Ⅰ型干擾素及其下游ISGs的產(chǎn)生，最終加劇SASP的形成并驅(qū)動(dòng)細(xì)胞發(fā)生炎性衰老。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)衰老相關(guān)的DNA損傷可激活激酶ATM，進(jìn)而使NRF1 發(fā)生磷酸化，并促進(jìn)NRF1對(duì)TBK1/IRF3的轉(zhuǎn)錄激活，形成“ATM–NRF1–TBK1/IRF3–Ⅰ型干擾素”這一驅(qū)動(dòng)炎性衰老的正反饋通路。在動(dòng)物模型中，利用AAV9載體敲低老年小鼠中NRF1表達(dá)水平，顯著抑制老年小鼠多個(gè)器官中固有免疫的激活和炎癥因子的分泌，進(jìn)而改善了老年小鼠全身性的慢性炎癥，抑制機(jī)體器官的發(fā)生衰老。

NRF1調(diào)控固有免疫反應(yīng)驅(qū)動(dòng)炎性衰老的模式圖

該研究首次揭示了獨(dú)立于NRF1調(diào)控線粒體生物發(fā)生的功能，通過直接轉(zhuǎn)錄調(diào)控了固有疫應(yīng)答的關(guān)鍵因子，并闡釋了NRF1為連接DNA損傷、固有免疫與炎性衰老的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄樞紐。這一發(fā)現(xiàn)不僅為理解衰老的免疫代謝調(diào)控機(jī)制提供了新視角，也為未來開發(fā)靶向炎性衰老及相關(guān)疾病的創(chuàng)新藥物奠定了重要的理論基礎(chǔ)與潛在靶點(diǎn)。

南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生雷宏、趙田和張姣姣為本論文的共同第一作者，朱玉山教授和李艷君副教授為該論文的通訊作者。研究工作也得到了南開大學(xué)陳佺教授、陳果教授和孫寶發(fā)教授等合作者的大力支持。

全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-66368-6

制版人： 十一

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