腫瘤異質(zhì)性驅(qū)動化療耐藥，如何針對不同細(xì)胞亞群開發(fā)有效治療策略成為癌癥治療的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。近日，華南理工大學(xué)劉大漁&暨南大學(xué)王麗輝團(tuán)隊(duì)在知名期刊《Microsystems & Nanoengineering》（Nature旗下）發(fā)表一項(xiàng)重要研究：研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于微流控芯片的單細(xì)胞來源腫瘤類器官陣列技術(shù)（STO），該技術(shù)通過創(chuàng)建大規(guī)模單細(xì)胞類器官陣列，實(shí)現(xiàn)了在單細(xì)胞分辨率下對結(jié)直腸癌異質(zhì)性與耐藥性的精準(zhǔn)分析，為克服腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致的耐藥問題提供了創(chuàng)新平臺。

圖形摘要

研究背景：腫瘤異質(zhì)性癌癥治療的關(guān)鍵挑戰(zhàn)

腫瘤內(nèi)部存在不同細(xì)胞亞群，這些亞群在基因組、形態(tài)學(xué)和行為上存在顯著差異，這種腫瘤異質(zhì)性嚴(yán)重削弱了治療干預(yù)的長期效果。傳統(tǒng)治療策略，如適應(yīng)性療法和組合療法，嘗試整合多種不同機(jī)制的藥物以達(dá)到協(xié)同治療效果。然而，這些努力均無法建立基于對腫瘤異質(zhì)性全面理解的治療框架。即使是在同一腫瘤區(qū)域取樣的患者來源類器官，也往往包含多種細(xì)胞亞克隆，難以精確解析異質(zhì)性驅(qū)動的耐藥機(jī)制。

核心突破：STO陣列技術(shù)的創(chuàng)新設(shè)計(jì)

基于單細(xì)胞來源腫瘤類器官（STO）陣列的微流控技術(shù)用于個(gè)性化藥物篩選的示意圖

針對這一挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種微流控方法，利用單細(xì)胞來源腫瘤類器官陣列進(jìn)行個(gè)性化藥物篩選。該技術(shù)的核心是一個(gè)微孔陣列格式的微流控芯片，能夠通過隨機(jī)捕獲單細(xì)胞形成大規(guī)模STO陣列。

這一設(shè)計(jì)具有兩大關(guān)鍵特點(diǎn)：

首先，單個(gè)微孔中的STO來源于單個(gè)腫瘤干細(xì)胞，能夠高分辨率展示細(xì)胞異質(zhì)性。其次，數(shù)千個(gè)STO位于同一焦平面上的預(yù)定位置，便于使用成像數(shù)據(jù)進(jìn)行自動化、高內(nèi)涵分析。

研究團(tuán)隊(duì)采用海藻酸鈉-殼聚糖凝膠膜封裝微孔陣列，防止細(xì)胞流失的同時(shí)為細(xì)胞長期培養(yǎng)提供了適宜環(huán)境。滲透性評估表明，該膜允許小分子、蛋白質(zhì)和大分子進(jìn)行交換，確保營養(yǎng)物質(zhì)和代謝物的正常傳輸。

通過優(yōu)化培養(yǎng)條件，團(tuán)隊(duì)在芯片上成功培養(yǎng)了來自4名結(jié)直腸癌患者的STO陣列，形成率在19.44%至35.57%之間。這些STO表現(xiàn)出與親本腫瘤組織一致的基因組特征和組織學(xué)特征。

海藻酸鈉-殼聚糖（NaA-CS）膜封裝的微孔陣列用于連續(xù)單細(xì)胞培養(yǎng)

精準(zhǔn)識別耐藥細(xì)胞亞群

從不同結(jié)直腸癌（CRC）患者組織來源的STOs特征分析

研究人員利用STO陣列評估了結(jié)直腸癌不同亞群對FOLFIRINOX常規(guī)化療方案的反應(yīng)差異。結(jié)果顯示，STO表現(xiàn)出顯著異質(zhì)性的藥物反應(yīng)。

與多細(xì)胞來源的類器官相比，STO的存活率變化范圍更廣，表明其能更好地反映腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。特別值得注意的是，較小的STO（≤40微米）比較大的STO（≥70微米）對FOLFIRINOX方案表現(xiàn)出更強(qiáng)的耐藥性。

這一發(fā)現(xiàn)提示，腫瘤內(nèi)存在具有不同耐藥機(jī)制的細(xì)胞亞群，而STO陣列能夠識別這些傳統(tǒng)方法難以檢測的耐藥表型。

通過圖像處理和自動化分析，研究人員能夠定量評估每個(gè)STO的大小和活力變化，為研究腫瘤細(xì)胞對藥物的異質(zhì)性反應(yīng)提供了寶貴工具。

STO陣列藥物測試展示腫瘤內(nèi)藥物反應(yīng)的異質(zhì)性

從表型到分子的精準(zhǔn)治療策略

針對個(gè)體患者耐藥STOs的候選藥物篩選流程

基于耐藥STO的轉(zhuǎn)錄組分析，研究人員發(fā)現(xiàn)了一系列與耐藥性相關(guān)的基因上調(diào)，包括CDK1、KITLG、LEF1等。通過分析基因表達(dá)水平與預(yù)后的相關(guān)性，研究團(tuán)隊(duì)為每位患者識別出了特定的不良預(yù)后相關(guān)基因。值得注意的是，不同患者之間的這些基因存在顯著差異，體現(xiàn)了腫瘤的個(gè)體間異質(zhì)性。

利用OncoPredict算法，研究人員篩選出針對這些耐藥途徑的候選藥物，主要包括PI3K抑制劑、多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑等。STO陣列藥物測試證實(shí)，這些候選藥物與常規(guī)化療方案聯(lián)用可顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞清除效果。

STO陣列藥物測試驗(yàn)證候選藥物克服耐藥性的效果

研究意義與臨床應(yīng)用

STO陣列技術(shù)有望成為精準(zhǔn)腫瘤醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的關(guān)鍵工具。隨著類器官培養(yǎng)技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化和微流控芯片成本的降低，將會推動這一方法走向臨床應(yīng)用，為癌癥患者提供真正個(gè)性化的治療解決方案。隨著這項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)生可能只需獲取患者少量腫瘤組織，培養(yǎng)一周左右，就能在芯片上篩選出最有效的藥物治療方案，避免患者經(jīng)歷無效治療的痛苦和時(shí)間浪費(fèi)。

https://www.nature.com/articles/s41378-025-01068-1

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