圖片來(lái)源：視覺(jué)中國(guó)

藍(lán)鯨新聞12月25日訊（記者 屠俊）近日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序，批準(zhǔn)默克雪蘭諾（北京）醫(yī)藥有限公司申報(bào)的1類創(chuàng)新藥貝捷邁?（鹽酸匹米替尼膠囊）上市，用于治療手術(shù)切除可能導(dǎo)致功能受限或出現(xiàn)較嚴(yán)重并發(fā)癥的癥狀性腱鞘巨細(xì)胞瘤（TGCT）成年患者。

值得注意的是，該款藥物由一家中國(guó)Biotech企業(yè)和譽(yù)醫(yī)藥（02256.HK）獨(dú)立研發(fā)，2023年12月，和譽(yù)醫(yī)藥與默克公司達(dá)成匹米替尼獨(dú)家許可協(xié)議。和譽(yù)醫(yī)藥向藍(lán)鯨新聞介紹，該款藥物是國(guó)內(nèi)首款采取同一個(gè)臨床方案在中、美、歐開(kāi)展多中心研究且三地同時(shí)申報(bào)新藥上市的藥物，最終實(shí)現(xiàn)在中國(guó)獲批上市的時(shí)間早于其它地區(qū)。由本土Biotech領(lǐng)導(dǎo)開(kāi)展中、美、歐三地同步的臨床試驗(yàn)在行業(yè)內(nèi)并不多見(jiàn)，此次項(xiàng)目為行業(yè)帶來(lái)了哪些經(jīng)驗(yàn)？

全球同步開(kāi)展臨床與提升藥品開(kāi)發(fā)速度，關(guān)鍵在于初期臨床設(shè)計(jì)

據(jù)悉，和譽(yù)醫(yī)藥是中國(guó)第一家在中國(guó)、歐洲、美國(guó)同時(shí)開(kāi)展多中心注冊(cè)臨床，并共用同一組數(shù)據(jù)提交NDA（新藥上市申請(qǐng)）的Biotech公司。和譽(yù)醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官嵇靖博士在接受包括藍(lán)鯨新聞在內(nèi)的多家媒體采訪時(shí)指出，當(dāng)時(shí)和譽(yù)在提出這個(gè)同步開(kāi)發(fā)方案的時(shí)候也遭到了很多的質(zhì)疑和阻力，因?yàn)槟壳按蟛糠諦iotech公司采取的是在國(guó)內(nèi)先做臨床，而后在美國(guó)和歐洲繼續(xù)推進(jìn)臨床試驗(yàn)。

那么同步推進(jìn)的難點(diǎn)在哪里？

對(duì)此，嵇靖博士指出，全球同步研發(fā)的核心難點(diǎn)在于與FDA（美國(guó)食品藥品管理局）和EMA（歐洲藥品管理局）等海外監(jiān)管機(jī)構(gòu)達(dá)成方案共識(shí)，例如，F(xiàn)DA對(duì)于三期用藥劑量選擇有著非常高的要求，一款藥進(jìn)三期的劑量一定要在前期進(jìn)行明確地劑量?jī)?yōu)化評(píng)估，否則有可能被要求在三期時(shí)上兩個(gè)劑量，會(huì)導(dǎo)致后續(xù)受試者的數(shù)量要求翻倍；而國(guó)內(nèi)外對(duì)于疾病治療方案的差異、聯(lián)用藥物以及對(duì)照藥物的地域獲批限制等，均需逐一溝通協(xié)調(diào)。

據(jù)悉，和譽(yù)醫(yī)藥在一期臨床試驗(yàn)階段便提前布局，完成了25mg與50mg兩組劑量的優(yōu)化，從療效、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）、藥效學(xué)（PD）等多維度都做了全面的分析，最終獲得FDA認(rèn)可，采用50mg劑量推進(jìn)三期。這種基于科學(xué)的前置設(shè)計(jì)，有效規(guī)避了后續(xù)研發(fā)中的反復(fù)調(diào)整。

當(dāng)然，在全球同步進(jìn)行臨床所帶來(lái)的優(yōu)勢(shì)也非常明顯，嵇靖博士向藍(lán)鯨新聞表示，這樣可以大幅度地縮短藥物全球開(kāi)發(fā)周期，實(shí)現(xiàn)全球同步上市。

"就拿我們的競(jìng)品來(lái)說(shuō)，他們只在歐洲或者美國(guó)做臨床，在其他地區(qū)可能會(huì)被監(jiān)管要求做橋接或重復(fù)研究。以罕見(jiàn)病為例，患者數(shù)量有限，如果分區(qū)域重復(fù)開(kāi)展臨床，將面臨患者入組困難的問(wèn)題。"嵇靖博士說(shuō)，"在方案設(shè)計(jì)之初我們就預(yù)計(jì)，如果全球同步開(kāi)展試驗(yàn)，相較于中國(guó)單獨(dú)做可能會(huì)延期半年完成患者入組，但是我們完全可以接受，因?yàn)閺娜蛘w獲批情況來(lái)看，獲益非常明顯。"

而對(duì)于大多數(shù)的Biotech，不選擇全球同步推進(jìn)臨床，考慮的因素也頗多，有業(yè)內(nèi)人士指出，由于大多數(shù)Biotech會(huì)選擇保留藥物國(guó)內(nèi)的商業(yè)化權(quán)益，而把國(guó)外權(quán)益對(duì)外授權(quán)，因此在這種方案下，先啟動(dòng)國(guó)內(nèi)臨床會(huì)縮短在國(guó)內(nèi)藥物開(kāi)發(fā)到獲批的時(shí)間。

另外嵇靖也指出，主動(dòng)和FDA、EMA溝通也很重要。

據(jù)悉，匹米替尼除了在中國(guó)獲批上市外，還已獲得美國(guó)FDA的突破性療法認(rèn)證（BTD）和歐洲EMA的優(yōu)先藥物資格認(rèn)定，美歐兩地的上市申請(qǐng)進(jìn)程均在順利推進(jìn)中。

"首款藥物獲批對(duì)一家Biotech非常重要"

"首款藥物獲批上市對(duì)于一家Biotech來(lái)說(shuō)非常重要，對(duì)于一家初創(chuàng)公司來(lái)說(shuō)，沒(méi)有歷史項(xiàng)目做背書(shū)，第一款藥物就是底氣，也是后續(xù)獲得議價(jià)權(quán)的關(guān)鍵。"和譽(yù)醫(yī)藥董事長(zhǎng)兼CEO徐耀昌博士在接受記者采訪時(shí)表示。

公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，2024年2月，和譽(yù)醫(yī)藥收到7000萬(wàn)美元首付款；2025年4月，默克公司確認(rèn)行使全球商業(yè)化選擇權(quán)；2025年5月，匹米替尼獲NMPA優(yōu)先審評(píng)資格，同月和譽(yù)醫(yī)藥收到默克公司8500萬(wàn)美元行權(quán)費(fèi)。加上后續(xù)的里程碑付款，此次交易總額可能高達(dá)6.06億美元和額外的兩位數(shù)銷售提成。

與國(guó)內(nèi)多數(shù)Biotech保留國(guó)內(nèi)權(quán)益、僅授權(quán)海外權(quán)益的模式不同，和譽(yù)醫(yī)藥將匹米替尼的全球商業(yè)化權(quán)益全部授權(quán)給默克。

對(duì)此徐耀昌表示，當(dāng)時(shí)公司手握三個(gè)報(bào)價(jià)更高的授權(quán)邀約，但最終選擇默克，看重的是其全球商業(yè)化能力。他認(rèn)為，這款產(chǎn)品自主商業(yè)化的效果未必優(yōu)于默克；加之2023年醫(yī)藥行業(yè)遇冷，自建工廠和商業(yè)化團(tuán)隊(duì)將產(chǎn)生巨額成本。此次授權(quán)，和譽(yù)醫(yī)藥已獲1.55億美元現(xiàn)金，現(xiàn)金流得到大幅充實(shí)。

腱鞘巨細(xì)胞瘤（TGCT）是一種罕見(jiàn)的非惡性腫瘤，發(fā)生在關(guān)節(jié)內(nèi)或關(guān)節(jié)附近。它是由CSF1基因失調(diào)導(dǎo)致CSF1過(guò)量產(chǎn)生引起的一種腫瘤。雖然是良性的，但這些腫瘤會(huì)生長(zhǎng)并對(duì)周圍組織和結(jié)構(gòu)造成損害，引起患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。此前，對(duì)于TCGT，手術(shù)是主要的治療選擇；然而TGCT易復(fù)發(fā)，尤其是在彌漫型TGCT中。

此前，在國(guó)際上已經(jīng)有兩款治療TGCT的CSF-1R抑制劑獲批，首款獲批的是第一三共的，Pexidartinib，第25周客觀緩解率（ORR）可達(dá)39%，但存在混合性和膽汁淤積性肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，被FDA給予"黑框警告"；另一款為今年初獲FDA批準(zhǔn)的小野制藥的Vimseltinib，該藥物第25周的ORR為40%。兩款藥物均未在中國(guó)獲批。

和譽(yù)醫(yī)藥研發(fā)的匹米替尼在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出更優(yōu)的療效與安全性。試驗(yàn)結(jié)果顯示，匹米替尼無(wú)膽汁淤積性肝毒性且ORR更高。MANEUVER III期研究顯示，使用匹米替尼治療25周的ORR可達(dá)54.0%，顯著高于安慰劑組的3.2%；從長(zhǎng)期療效來(lái)看，中位隨訪14.3個(gè)月時(shí)，接受匹米替尼治療組患者的ORR提升至76.2%；第49周時(shí)，患者臨床結(jié)局評(píng)估（COAs）持續(xù)改善且安全性良好；截至73周時(shí)，相對(duì)關(guān)節(jié)活動(dòng)度較基線改善達(dá)到23.9%。對(duì)照組患者改用匹米替尼后，同樣獲得臨床獲益，中位隨訪時(shí)間8.5個(gè)月時(shí)，ORR仍可達(dá)到64.5%，且COAs也有所改善。

招商證券國(guó)際發(fā)表報(bào)告稱，和譽(yù)醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的匹米替尼是全球療效最優(yōu)的CSF-1R小分子抑制劑。該行認(rèn)為默克對(duì)其寄予厚望，有望在全球做到接近15億美元的峰值銷售收入。

罕見(jiàn)病藥物通常會(huì)進(jìn)行多種適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)，對(duì)于匹米替尼后續(xù)的適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)，徐耀昌表示，由于商業(yè)化權(quán)益已經(jīng)完全授權(quán)給默克，其他適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)需要兩家公司共同協(xié)商。

據(jù)悉，截至目前，和譽(yù)醫(yī)藥仍有11個(gè)臨床項(xiàng)目在推進(jìn)中，其中針對(duì)肝癌的第二款核心產(chǎn)品將保留自主商業(yè)化權(quán)益。