12月22日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布公告，對(duì)一款兒童常用的止咳藥孟魯司特制劑的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行統(tǒng)一修訂。其中，“警示語(yǔ)”明確要求添加“服用孟魯司特的各年齡段患者中均報(bào)告了神經(jīng)精神不良反應(yīng)，其中包括個(gè)別嚴(yán)重反應(yīng)如抑郁和自殺傾向”等內(nèi)容；同時(shí)在“不良反應(yīng)”一欄補(bǔ)充“精神紊亂應(yīng)包含‘口吃（結(jié)巴）’”。

孟魯司特已在臨床使用近30年，主要用于治療哮喘和過(guò)敏性鼻炎。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2023年孟魯司特在中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端銷(xiāo)售規(guī)模超過(guò)10億元。

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院藥劑科主管藥師王哲接受《中國(guó)新聞周刊》采訪時(shí)表示，此次說(shuō)明書(shū)修訂中，新增的不良反應(yīng)信息，家長(zhǎng)和醫(yī)生多數(shù)已知曉，且醫(yī)生的用藥習(xí)慣短期內(nèi)難以改變。這次修訂說(shuō)明書(shū)預(yù)計(jì)不會(huì)對(duì)這一藥物的銷(xiāo)量造成明顯影響。

默沙東原研的孟魯司特鈉片

“兒童神經(jīng)精神障礙報(bào)告率高于成人”

1998年，默沙東原研的孟魯司特在美國(guó)獲批上市，次年該藥物在中國(guó)獲批上市。2012年，孟魯司特原研專(zhuān)利到期后，國(guó)內(nèi)企業(yè)陸續(xù)開(kāi)始研發(fā)仿制藥，開(kāi)發(fā)了片劑、咀嚼片和顆粒劑等多種劑型，以滿足不同年齡段的用藥需求。部分劑型（如顆粒劑）明確適用于1歲以上兒童哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療，以及2歲以上兒童過(guò)敏性鼻炎等癥狀的緩解。國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，國(guó)產(chǎn)的各種劑型的批準(zhǔn)文號(hào)共計(jì)62條，不少為近幾年批準(zhǔn)上市。

據(jù)《紐約時(shí)報(bào)》報(bào)道，2019年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）記錄了82例服用孟魯司特的患者自殺事件。2015年11月，國(guó)際期刊《藥物安全》上的一項(xiàng)研究顯示，研究人員對(duì)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)庫(kù)記錄的、與孟魯司特相關(guān)的個(gè)案安全性報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，共記錄超過(guò)1.4萬(wàn)例孟魯司特的個(gè)案安全報(bào)告。其中2630例與18歲以下人群的精神障礙相關(guān)。其中，小于兩歲的嬰兒主要癥狀為睡眠障礙，2—11歲兒童的主要癥狀為抑郁、焦慮，12—17歲青少年的主要癥狀為自殺行為和抑郁、焦慮。該研究強(qiáng)調(diào)，“孟魯司特引起的神經(jīng)精神障礙等副作用在兒童中的報(bào)告率高于成人。自殺行為和自殺身亡的報(bào)告率似乎高于以往的預(yù)期”。

早在2020年初，F(xiàn)DA就要求在孟魯司特處方信息中添加黑框警告，提示嚴(yán)重的精神健康副作用，并建議僅在其他抗過(guò)敏藥物無(wú)效或無(wú)法耐受時(shí)使用。此外，澳大利亞、英國(guó)等國(guó)家也對(duì)精神系統(tǒng)不良事件風(fēng)險(xiǎn)提出過(guò)警告，并在說(shuō)明書(shū)中明確標(biāo)注。

這些警示雖然使得該藥物的銷(xiāo)售量出現(xiàn)一定程度降低，但影響并不是很大。美國(guó)ClinCalc藥物統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，2020—2023年，孟魯司特在美國(guó)處方量分別為3198萬(wàn)次、3100萬(wàn)次、2919萬(wàn)次、2589萬(wàn)次，使用患者數(shù)分別為723萬(wàn)、712萬(wàn)、683萬(wàn)、650萬(wàn)。

超說(shuō)明書(shū)使用比較普遍

王哲指出，目前臨床上，孟魯司特常用于哮喘、過(guò)敏性鼻炎及腺體樣肥大治療，但在一線治療藥物中并非首選。比如，過(guò)敏性鼻炎的一線治療藥物還包括抗組胺藥物和鼻用激素，治療時(shí)可以作為優(yōu)先選擇。如果患者常規(guī)治療效果不好，可以考慮單克隆抗體。

國(guó)內(nèi)某三甲醫(yī)院一名兒科主任醫(yī)師向《中國(guó)新聞周刊》表示，持續(xù)使用孟魯司特可能導(dǎo)致失眠、多動(dòng)、頭痛等副作用，因此臨床上他很少開(kāi)這款藥，也不推薦哮喘患兒將這款藥物作為首選藥。王哲也指出，目前，哮喘的主流治療方式仍以吸入性鼻用激素和支氣管擴(kuò)張劑為主，急性發(fā)作時(shí)主要依賴(lài)短效支氣管擴(kuò)張劑。在治療策略上，完全可以回避孟魯司特。

一位不愿具名的藥師表示，在過(guò)敏性鼻炎的治療中，美國(guó)、歐洲等制定的國(guó)際指南中，早已將孟魯司特調(diào)整為二線用藥。而國(guó)內(nèi)相關(guān)指南和專(zhuān)家共識(shí)中，孟魯司特仍是被推薦的一線用藥。

2024年發(fā)布的《白三烯受體拮抗劑在兒童變應(yīng)性鼻炎中的臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《共識(shí)》）中，仍然提倡孟魯司特單藥治療。不過(guò)，該《共識(shí)》提到，與孟魯司特單藥相比，鼻用激素在改善兒童過(guò)敏性鼻炎癥狀方面，效果更明顯。

此外，孟魯司特在臨床上的過(guò)度使用問(wèn)題也逐漸引起關(guān)注。前述藥師表示，實(shí)際診療中，有些醫(yī)生形成了比較固定的用藥習(xí)慣，開(kāi)藥時(shí)傾向于“多開(kāi)一點(diǎn)”。比如，將口服抗組胺藥、鼻用激素和孟魯司特同時(shí)開(kāi)出。這種“多管齊下”的做法，一定程度上推高了孟魯司特的使用量。

該藥師還注意到，在一些并非典型適應(yīng)證的情況下，孟魯司特也被頻繁使用。比如，患者只是因?yàn)槠胀ǜ忻盎蛑夤苎壮霈F(xiàn)咳嗽，本身并不符合哮喘或過(guò)敏性疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上卻也常常被直接開(kāi)具孟魯司特。

記者注意到，臨床上孟魯司特的超說(shuō)明書(shū)使用比較普遍。2023年發(fā)表在《上海醫(yī)藥》的一篇研究中，研究人員隨機(jī)抽取其所在的四川遂寧中心醫(yī)院2021年1—12月期間，呼吸科門(mén)診開(kāi)具的孟魯司特鈉片處方（10 毫克）800份。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，800份處方中，超說(shuō)明書(shū)用藥占比高達(dá)86.12%，其中慢性阻塞性肺疾病占比60.88%、支氣管炎占比10.88%、咳嗽占比9.75%。“呼吸科門(mén)診孟魯司特鈉超說(shuō)明書(shū)用藥較為普遍，合理用藥有待進(jìn)一步提高。”該研究稱(chēng)。

2021年發(fā)表在《青島醫(yī)藥衛(wèi)生》的一篇研究中，研究人員抽取其所在的東莞市第八人民醫(yī)院2019年1—6月使用孟魯司特鈉咀嚼片的門(mén)診處方1.28萬(wàn)份，患者年齡均低于18歲。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該院兒童使用孟魯司特鈉咀嚼片（4毫克）超說(shuō)明書(shū)用藥率高達(dá)94.04%。其中，超適用人群用藥為3764份，占29.39%，超適用人群中，最小年齡僅1月齡。

上述發(fā)表在《青島醫(yī)藥衛(wèi)生》的研究指出，門(mén)診兒童患者超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象較為突出。超說(shuō)明書(shū)用藥并不意味著不合理用藥、違法用藥或試驗(yàn)性用藥，但兒童超說(shuō)明書(shū)用藥面臨一定的風(fēng)險(xiǎn)和法律問(wèn)題。

記者：牛荷（niuhe@chinanews.com.cn）

編輯：杜瑋