巴克老齡化研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，酮酯在調(diào)節(jié)大腦蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)方面有了新的作用，也就是維持蛋白質(zhì)平衡的過(guò)程。該研究發(fā)表在細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)上，指出β-羥基丁酸（BHB）是與錯(cuò)誤折疊蛋白相互作用的介質(zhì)。這種相互作用在阿爾茨海默病和衰老的小鼠模型以及線(xiàn)蟲(chóng)C elegans中得到了證明，改變了蛋白質(zhì)的溶解性，促進(jìn)了它們通過(guò)自噬的清除[1]。

之前的研究表明，通過(guò)飲食、運(yùn)動(dòng)或補(bǔ)充劑增加酮體，可以改善人類(lèi)和小鼠等嚙齒動(dòng)物的大腦健康和認(rèn)知能力。巴克研究所的助理教授、論文的資深作者約翰·紐曼博士表示，關(guān)于這些與酮相關(guān)的改善是否源于增強(qiáng)的大腦能量或減少的炎癥，已經(jīng)有了不少猜測(cè)。在小鼠模型中，觀(guān)察到淀粉樣斑塊的減少，作為這些效應(yīng)的潛在間接結(jié)果。

不過(guò)，約翰·紐曼博士，巴克研究所的資深作者和助理教授說(shuō)：“現(xiàn)在我們知道，這并不是全部的故事。酮體直接與受損和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)相互作用，使其不溶，以便從細(xì)胞中提取并回收。”

Longevity.Technology：酮酯是酮體的合成衍生物，在神經(jīng)退行性疾病研究中發(fā)揮著重要作用。這些化合物模擬了禁食的代謝狀態(tài)，在葡萄糖稀缺時(shí)，酮體作為替代能源。除了作為細(xì)胞燃料的作用外，酮酯還作為有影響力的代謝調(diào)節(jié)因子，能夠與錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)相互作用——這是阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的標(biāo)志。這種錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致像淀粉樣β這樣的蛋白質(zhì)有毒聚集，是阿爾茨海默病病理的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。

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盡管在理解這些機(jī)制方面取得了顯著進(jìn)展，但阿爾茨海默病的藥物開(kāi)發(fā)仍面臨相當(dāng)大的障礙。這種疾病影響超過(guò)600萬(wàn)美國(guó)人[2]，預(yù)計(jì)隨著人口老齡化，這一數(shù)字將上升，給全球的家庭、護(hù)理人員和醫(yī)療系統(tǒng)帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)。目前的治療選擇仍然有限，通常提供的是癥狀緩解，而不是解決潛在原因。這突顯了迫切需要探索新方法，例如研究代謝途徑以針對(duì)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)——一種維持細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)平衡的過(guò)程。隨著酮酯在通過(guò)自噬清除有毒蛋白質(zhì)聚集方面展現(xiàn)出希望，創(chuàng)新的治療方法可能很快就會(huì)出現(xiàn)，從而減輕阿爾茨海默病對(duì)全球的重大影響。

實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證

巴克研究所的跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)使用老鼠模型和阿爾茨海默病模型，并在線(xiàn)蟲(chóng)C elegans中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以證明這些效果。給老鼠喂食酮酯后，成功清除了不溶性蛋白質(zhì)，且沒(méi)有出現(xiàn)病理性聚集。在C elegans中，經(jīng)過(guò)基因工程改造以表達(dá)人類(lèi)淀粉樣β蛋白——阿爾茨海默病的標(biāo)志——酮治療恢復(fù)了運(yùn)動(dòng)，逆轉(zhuǎn)了淀粉樣引起的癱瘓[1]。

該研究的主要作者Sidharth Madhavan博士強(qiáng)調(diào)了這一發(fā)現(xiàn)的重要性?！八f(shuō)：‘淀粉樣β蛋白影響肌肉，導(dǎo)致蠕蟲(chóng)癱瘓?！?/p>

“一旦它們接受了酮體治療，這些動(dòng)物恢復(fù)了游泳的能力。看到整個(gè)動(dòng)物有如此顯著的變化真讓人興奮?！边@些發(fā)現(xiàn)表明了一種適用于不同物種的保守機(jī)制，強(qiáng)調(diào)了其治療潛力。

超越能量代謝

酮體因其在禁食或生酮飲食中的作用而聞名，在缺乏葡萄糖的情況下提供能量，但這項(xiàng)研究將BHB視為一種信號(hào)代謝物，其影響不僅限于能量生產(chǎn)，Newman將其描述為新生物學(xué)。

“這是一種代謝、酮體與衰老之間的新聯(lián)系，”他說(shuō)。“直接將細(xì)胞代謝狀態(tài)的變化和蛋白質(zhì)組的變化聯(lián)系起來(lái)，真讓人興奮?！盢ewman指出，酮體在實(shí)驗(yàn)和治療上都易于操作，并建議：“這可能是一個(gè)強(qiáng)大的方法，幫助清除全身的受損蛋白質(zhì)。我們只是剛剛開(kāi)始探索這如何應(yīng)用于大腦衰老和神經(jīng)退行性疾病?！?/p>

有趣的是，相關(guān)代謝物在初步實(shí)驗(yàn)中也表現(xiàn)出類(lèi)似的效果，有時(shí)甚至優(yōu)于BHB。紐曼說(shuō)：“想象一下，改變代謝會(huì)導(dǎo)致這些分子共同合作來(lái)改善大腦功能，這真是美妙?！?/p>

對(duì)治療開(kāi)發(fā)的啟示

這項(xiàng)研究為觀(guān)察到的生酮干預(yù)在衰老和神經(jīng)退行性疾病中的益處提供了機(jī)制提供了基礎(chǔ)。先前的研究將生酮飲食和外源性酮體與嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)的認(rèn)知改善聯(lián)系在一起，但BHB在蛋白質(zhì)質(zhì)量控制中的直接作用標(biāo)志著一項(xiàng)突破 [1].

下一步是探索這一機(jī)制是否擴(kuò)展到其他組織，例如腸道，并評(píng)估其在臨床試驗(yàn)中的治療潛力。

html 協(xié)作洞察與未來(lái)方向

這項(xiàng)研究還展示了巴克研究所的協(xié)作環(huán)境，涵蓋了蛋白質(zhì)組學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和代謝研究的多個(gè)領(lǐng)域。由施林實(shí)驗(yàn)室制作的詳細(xì)蛋白質(zhì)溶解度圖和利斯高實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的線(xiàn)蟲(chóng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步鞏固了這些發(fā)現(xiàn)。

紐曼強(qiáng)調(diào)了更深遠(yuǎn)的意義：“這不僅僅是關(guān)于酮體。理解這些機(jī)制為新的代謝療法提供了新的可能性，這可能會(huì)徹底改變我們對(duì)抗衰老和神經(jīng)退行性疾病的治療方式?！?/p>

這一發(fā)現(xiàn)不僅加深了我們對(duì)代謝和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的理解，還為應(yīng)對(duì)神經(jīng)退行性疾病的巨大負(fù)擔(dān)提供了一個(gè)很有前景的解決方案；隨著研究的持續(xù)，基于酮的策略可能是延長(zhǎng)健康壽命和減輕老年疾病的重要方法。