近日，上?？萍即髮W(xué)與南開大學(xué)研究團隊攜手取得科研成果，成功研發(fā)出“基于雙特異性抗體的FcγRⅡb受體介導(dǎo)溶酶體靶向嵌合體技術(shù)”（簡稱FcRTAC）。該技術(shù)可高效驅(qū)動受體介導(dǎo)的內(nèi)吞過程，精準(zhǔn)清除胞外可溶性靶點及病理性聚集體，為相關(guān)疾病的治療提供了全新思路與通用技術(shù)平臺。相關(guān)成果Chimeras co-targeting antigens andFcγRIIbtrigger degradation of extracellular soluble proteins and pathological aggregates發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊Nature Communications。

中和抗體藥物在自身免疫疾病等領(lǐng)域的治療中已展現(xiàn)顯著療效，但這類藥物在高抗原水平患者群體中療效有限。更關(guān)鍵的是，受抗體再循環(huán)機制影響，治療后患者體內(nèi)總抗原濃度（含游離抗原及抗體-抗原復(fù)合物）反而會升高，這成為制約臨床療效的瓶頸。

為破解這一難題，科學(xué)界已開發(fā)出以“清掃抗體”（Sweeping antibody）技術(shù)、溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）為代表的細(xì)胞外靶向蛋白降解平臺（eTPD）。在此基礎(chǔ)上，上海科技大學(xué)與南開大學(xué)聯(lián)合研究團隊提出了基于雙特異性抗體設(shè)計的FcRTAC技術(shù)平臺。該平臺的核心優(yōu)勢在于，其雙特異性抗體分子一端可精準(zhǔn)識別致病抗原，另一端能特異性結(jié)合FcγRⅡb受體，借助FcγRⅡb高效內(nèi)吞將捕獲的致病性抗原靶向轉(zhuǎn)運至溶酶體進行降解，從而實現(xiàn)對胞外致病物質(zhì)的高效清除，為相關(guān)疾病治療提供了全新解決方案。

基于雙特異性抗體的FcRTAC平臺具備突出的模塊化特性，這為其工程化開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。例如，研發(fā)團隊將平臺中的抗原靶向抗體部分設(shè)計為pH敏感型，在生理pH環(huán)境下該抗體能與靶抗原穩(wěn)定結(jié)合，進入酸性環(huán)境后抗體則與抗原解離，使內(nèi)體中的抗原可順利轉(zhuǎn)運至溶酶體完成降解。針對內(nèi)吞過程中降解劑易從受體解離導(dǎo)致eTPD半衰期較短的問題，聯(lián)合研究團隊依托結(jié)構(gòu)生物學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)抗體與FcγRⅡb受體的高親和力，有助于抗體-FcγRⅡb受體復(fù)合物再循環(huán)，盡管血液半衰期降低但是藥效持久性得到提升（示意圖左方）；而 pH依賴的抗體-FcγRⅡb受體結(jié)合模式，可使復(fù)合物內(nèi)吞后抗體順利解離，并通過FcRn受體再循環(huán)釋放回血液，從而延長血液半衰期（示意圖右方）。相較于傳統(tǒng)清掃抗體與 FcγRⅡb 受體的單價結(jié)合模式，F(xiàn)cRTAC 技術(shù)通過與 FcγRⅡb 受體形成特異性二價結(jié)合，介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞效率實現(xiàn)顯著增強。不過值得關(guān)注的是，這一高效結(jié)合特性也會伴隨藥物半衰期的縮短，這提示研究人員可根據(jù)具體藥物設(shè)計需求，通過篩選不同內(nèi)吞效率的 FcRTAC 分子，實現(xiàn)對藥效強度與藥物血液半衰期的精準(zhǔn)調(diào)控。該研究不僅闡明了FcRTAC技術(shù)的核心作用機制，更為溶酶體靶向胞外降解藥物的研發(fā)提供了重要理論支撐與切實可行的技術(shù)參考。

FcRTAC 作用機制及模塊化設(shè)計策略示意圖

該工作顯示FcRTAC平臺在過敏、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等多個領(lǐng)域均展現(xiàn)出治療潛力。在過敏領(lǐng)域，IgE長期高水平存在是疾病發(fā)生發(fā)展的核心癥結(jié)。研究團隊基于 FcRTAC 技術(shù)研發(fā)的抗 IgE 抗體，在小鼠模型實驗中展現(xiàn)出獨特的作用機制與顯著優(yōu)勢：該抗體可通過外周組織表面的 FcγRⅡb 受體介導(dǎo) IgE 的特異性清除，不僅能高效降低血液中游離 IgE 的水平，更成功解決了傳統(tǒng)中和抗體應(yīng)用中普遍存在的 “總 IgE 升高” 這一關(guān)鍵痛點。在神經(jīng)退行性疾病的研究領(lǐng)域，阿爾茨海默病的核心病理特征之一是 β 淀粉樣蛋白（Aβ）在腦內(nèi)的異常聚集與沉積。鑒于小膠質(zhì)細(xì)胞（中樞神經(jīng)系統(tǒng)特有的巨噬細(xì)胞亞型）天然表達 FcγRⅡb 受體，研究團隊延續(xù) FcRTAC 技術(shù)的設(shè)計思路，開發(fā)了靶向 Aβ 的 FcRTAC 分子。相較于未經(jīng)改造的原始中和抗體，無論是直接顱內(nèi)注射FcRTAC重組蛋白，還是通過可跨越血腦屏障的AAV載體在體內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生FcRTAC分子，均在減少淀粉樣斑塊負(fù)荷、恢復(fù)突觸相關(guān)蛋白表達，以及改善小鼠多種記憶與認(rèn)知行為指標(biāo)等方面表現(xiàn)更為優(yōu)異。值得重點強調(diào)的是，這一病理蛋白清除過程未引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)性過度激活，提示FcRTAC技術(shù)有望在實現(xiàn)高效清除病理蛋白的同時降低炎癥風(fēng)險，為破解當(dāng)前阿爾茨海默病抗體治療中關(guān)注的安全性難題提供了啟示。

總之，F(xiàn)cRTAC技術(shù)平臺代表了一種可用于多種疾病治療的多功能策略，覆蓋自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病等多個治療領(lǐng)域。同時，它還是一款用戶友好的“即插即用”研究工具，可助力基礎(chǔ)生物學(xué)研究中的靶點鑒定工作，為科研與臨床轉(zhuǎn)化搭建起重要橋梁。

據(jù)悉，該論文的共同第一作者包括上?？萍即髮W(xué)助理研究員杜明娟博士、趙卓前博士、工程師劉煥珍以及南開大學(xué)李納博士、李天琪博士、李鑫副研究員等。南開大學(xué)張宏愷教授（上?？萍即髮W(xué)訪問學(xué)者）、薛雪教授與上?？萍即髮W(xué)楊海濤教授為論文共同通訊作者。此外，智峪生科王晟博士帶領(lǐng)團隊基于人工智能技術(shù)成功設(shè)計FcγRIIb結(jié)合蛋白，國藥中生北京生物制品研究所李莉莉博士在AAV設(shè)計方面、探實生物黃懿博士在抗體表征分析方面，天津眼科醫(yī)院韓國鴿主任在小鼠動物模型構(gòu)建方面均 提供了重要支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67207-4

制版人：十一

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