文獻(xiàn)題目：Potent and Long-Lasting Immunogenicity Generated by LNP-mRNA gE Antigen Against Varicella Zoster Virus via an AI-Assisted Pipeline（AI 輔助設(shè)計(jì)的水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）mRNA 疫苗的研發(fā)與臨床前評(píng)價(jià)）

發(fā)表期刊：Advanced Science（IF: 14.1）

發(fā)表時(shí)間：2025年12月

研究團(tuán)隊(duì)：悅康藥業(yè)旗下的悅康科創(chuàng)研發(fā)團(tuán)隊(duì)

主要研究結(jié)果： 本研究通過人工智能（AI）輔助設(shè)計(jì)，成功開發(fā)出一種新型LNP-mRNA疫苗VZV-gEmD，靶向水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）的糖蛋白E（gE）。該疫苗在小鼠和非人靈長類動(dòng)物中均能誘導(dǎo)出比現(xiàn)有疫苗Shingrix更強(qiáng)、更持久的體液免疫與細(xì)胞免疫反應(yīng)，尤其CD4? T細(xì)胞反應(yīng)顯著增強(qiáng)，免疫效果可持續(xù)超過一年，展現(xiàn)出良好的安全性與臨床應(yīng)用潛力。

研究背景

帶狀皰疹（Herpes Zoster, HZ）是由水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）再激活引起的一種疼痛性皮膚病，多見于老年人與免疫功能低下者。其并發(fā)癥如帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）可導(dǎo)致長期劇痛，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。

目前市場(chǎng)上主要有四種帶狀皰疹疫苗：Zostavax（減活疫苗）、SkyZoster（減活疫苗）、Ganwei（減活疫苗）以及Shingrix（重組蛋白佐劑疫苗）。其中，Shingrix雖保護(hù)效力高達(dá)97.4%，但其強(qiáng)烈的局部反應(yīng)（如疼痛、紅腫）和高昂成本限制了其廣泛應(yīng)用。此外，減活疫苗在老年群體中保護(hù)效果逐漸減弱，且存在潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)。

因此，開發(fā)一種高效、持久、安全且成本可控的新型疫苗成為迫切需求。mRNA疫苗因其制備快速、無基因組整合風(fēng)險(xiǎn)、能同時(shí)激發(fā)強(qiáng)效體液與細(xì)胞免疫等優(yōu)勢(shì)，被視為下一代疫苗的重要方向。本研究即在此背景下，結(jié)合AI技術(shù)，致力于開發(fā)一種針對(duì)VZV gE抗原的mRNA-LNP疫苗，旨在實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的免疫保護(hù)與持久性。

核心內(nèi)容詳解

1. AI輔助抗原設(shè)計(jì)與篩選

研究者首先基于VZV gE蛋白的天然序列，通過理性設(shè)計(jì)（包括點(diǎn)突變、C端截短、糖基化位點(diǎn)修飾等）構(gòu)建了514種變異序列。隨后，利用預(yù)訓(xùn)練的Transformer模型（RDTransformer），對(duì)這些序列的蛋白表達(dá)水平和IgG抗體反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測(cè)。模型通過對(duì)比野生型序列與變異序列的差異嵌入，能精準(zhǔn)識(shí)別出高表達(dá)、高免疫原性的候選序列。

結(jié)果： AI模型在預(yù)測(cè)蛋白表達(dá)與IgG反應(yīng)中表現(xiàn)出色（AUROC分別達(dá)0.902和0.837），成功篩選出9種候選mRNA疫苗，包括全長突變體（如VZV-gEmD）和截短突變體。

2. 候選疫苗構(gòu)建與體外驗(yàn)證

將篩選出的mRNA序列通過體外轉(zhuǎn)錄合成，并使用N1-甲基假尿苷修飾以提高穩(wěn)定性與翻譯效率。隨后采用YK-009脂質(zhì)納米顆粒（LNP）進(jìn)行包封，形成mRNA-LNP疫苗制劑。

結(jié)果： 所有候選疫苗在HEK293T細(xì)胞中均能有效表達(dá)gE蛋白，其中全長抗原表達(dá)量高于截短抗原。LNP粒徑均勻（PDI＜0.2），符合疫苗制劑標(biāo)準(zhǔn)。

3. 小鼠模型中免疫原性初篩

對(duì)9種候選疫苗進(jìn)行BALB/c小鼠免疫試驗(yàn)（兩次接種，間隔4周），檢測(cè)gE特異性IgG抗體和CD4? T細(xì)胞反應(yīng)。

結(jié)果： 所有mRNA疫苗誘導(dǎo)的抗體水平均顯著高于Shingrix組。其中，VZV-gEmD在抗體滴度與CD4? T細(xì)胞分泌IFN-γ和IL-2方面表現(xiàn)最優(yōu)，被選為后續(xù)研究的核心候選疫苗。

4. 抗原定位與免疫機(jī)制關(guān)聯(lián)

通過激光共聚焦顯微鏡觀察不同抗原（VZV-gEmD、VZV-gEmP等）在細(xì)胞內(nèi)的分布。研究發(fā)現(xiàn)，VZV-gEmD更多定位于細(xì)胞膜，而截短抗原更多滯留于高爾基體/反式高爾基網(wǎng)絡(luò)（TGN）。

結(jié)論： 膜定位的抗原更易被B細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞識(shí)別，從而激發(fā)更強(qiáng)的體液與細(xì)胞免疫。這解釋了VZV-gEmD免疫原性優(yōu)異的原因。

5. 5'UTR優(yōu)化增強(qiáng)免疫反應(yīng)

研究者測(cè)試了多種天然高表達(dá)基因的5'UTR序列，發(fā)現(xiàn)UTR1和UTRA能顯著提升gE蛋白表達(dá)與免疫反應(yīng)。

結(jié)果： 采用UTR1的疫苗在小鼠中誘導(dǎo)的IgG抗體和CD4? T細(xì)胞反應(yīng)均優(yōu)于常用UTR0（COVID-19疫苗所用），進(jìn)一步增強(qiáng)了疫苗效力。

6. 接種間隔與劑量?jī)?yōu)化

在小鼠模型中比較了2、3、4周接種間隔的影響，發(fā)現(xiàn)4周間隔誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)最強(qiáng)且最持久。劑量試驗(yàn)顯示，10μg劑量在小鼠中免疫反應(yīng)最佳，且呈現(xiàn)Th1型免疫偏倚（IgG2a/IgG1比值高），有利于細(xì)胞免疫。

7. 非人靈長類中長期免疫評(píng)價(jià)

在獼猴模型中，VZV-gEmD（50μg組）誘導(dǎo)的gE特異性IgG和VZV特異性抗體滴度與Shingrix相當(dāng)甚至略高，且CD4? T細(xì)胞反應(yīng)在接種后420天內(nèi)保持顯著高于Shingrix。細(xì)胞因子分泌與多功能T細(xì)胞比例亦持續(xù)優(yōu)勢(shì)。

亮點(diǎn)： 疫苗免疫反應(yīng)持久性強(qiáng)，未見明顯不良反應(yīng)，安全性良好。

8. 安全性系統(tǒng)評(píng)估

在SD大鼠中進(jìn)行毒理學(xué)試驗(yàn)，結(jié)果顯示：VZV-gEmD接種后肝腎功能指標(biāo)正常，血象僅出現(xiàn)短暫可逆性變化，主要器官病理檢查未見顯著損傷，表明疫苗具有良好生物相容性。

小結(jié)

本研究成功構(gòu)建了一套“AI設(shè)計(jì) + mRNA-LNP遞送 + 系統(tǒng)免疫評(píng)價(jià)”的疫苗開發(fā)平臺(tái)，并研發(fā)出具有顯著優(yōu)勢(shì)的帶狀皰疹候選疫苗VZV-gEmD。該疫苗不僅免疫原性強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長，且安全性良好，具備替代或補(bǔ)充現(xiàn)有疫苗的潛力。

參考文獻(xiàn)

[1] Dong K, Liu F, Wang D, Li Y, Zhang M, Zhou Y, Song G. Potent and Long-Lasting Immunogenicity Generated by LNP-mRNA gE Antigen Against Varicella Zoster Virus via an AI-Assisted Pipeline. Adv Sci (Weinh). 2025 Dec 25:e10913.

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撰寫| RNA星球

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice