摘要:疫苗是人類(lèi)對(duì)抗傳染病的 “終極武器”，但很多人不知道，疫苗的強(qiáng)大防護(hù)力背后，離不開(kāi)佐劑這個(gè)關(guān)鍵幫手。作為疫苗的 “免疫助推器”，佐劑能讓免疫系統(tǒng)更快、更強(qiáng)、更久地記住病原體，大幅提升疫苗效果。本文從佐劑的百年發(fā)展史出發(fā)，用通俗的語(yǔ)言拆解不同類(lèi)型佐劑的工作原理，揭秘它們?nèi)绾沃α鞲?、新冠、HPV 等疫苗發(fā)揮作用，同時(shí)聊聊未來(lái)佐劑的創(chuàng)新方向，讓你看懂這個(gè)疫苗里的 “隱形功臣”。

一、疫苗為啥需要 “助手”？佐劑的誕生與使命

小時(shí)候打疫苗，總好奇為啥一針就能預(yù)防疾?。科鋵?shí)疫苗的核心是抗原—— 相當(dāng)于病原體的 “身份證”，讓免疫系統(tǒng)認(rèn)識(shí)敵人。但很多抗原本身 “戰(zhàn)斗力不足”，比如流感、HPV 疫苗的抗原，單純注射后免疫系統(tǒng)反應(yīng)微弱，抗體水平很快下降，沒(méi)法形成長(zhǎng)期保護(hù)。

這時(shí)候就需要佐劑登場(chǎng)了。簡(jiǎn)單說(shuō)，佐劑是疫苗的 “強(qiáng)化劑”，它不直接對(duì)抗病原體，卻能通過(guò)多種方式激活免疫系統(tǒng)，讓免疫細(xì)胞 “火力全開(kāi)”：比如延長(zhǎng)抗原在體內(nèi)的停留時(shí)間、激活免疫細(xì)胞、促進(jìn)抗體產(chǎn)生，還能讓免疫系統(tǒng)形成 “記憶”，下次遇到真正的病原體時(shí)快速反擊。

佐劑的發(fā)現(xiàn)要追溯到 1926 年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)鋁鹽能顯著增強(qiáng)白喉、破傷風(fēng)疫苗的免疫效果，這是人類(lèi)首個(gè)用于臨床的佐劑，開(kāi)啟了佐劑研究的百年歷程（圖 1）。此后， Freund 佐劑、MF59、AS 系列佐劑、CpG oligonucleotides 等相繼問(wèn)世，打破了鋁鹽 “一統(tǒng)天下” 的局面，讓疫苗的防護(hù)范圍和效果大幅提升。

二、佐劑家族大揭秘：不同 “分工”，同樣高效

根據(jù)工作原理，佐劑主要分為遞送系統(tǒng)和免疫刺激劑兩大類(lèi)，就像軍隊(duì)里的 “運(yùn)輸兵”和“信號(hào)兵”，分工協(xié)作激活免疫防線。

表1 佐劑分類(lèi)

（一）遞送系統(tǒng)：給抗原找個(gè) “安全快遞”

遞送系統(tǒng)的核心任務(wù)是 “保護(hù)抗原、精準(zhǔn)投遞”，讓抗原能順利到達(dá)免疫細(xì)胞身邊，同時(shí)緩慢釋放，持續(xù)刺激免疫系統(tǒng)。

1. 鋁佐劑：百年老將，穩(wěn)扎穩(wěn)打

作為最經(jīng)典的佐劑，鋁佐劑（氫氧化鋁、磷酸鋁等）至今仍廣泛用于乙肝、白喉、破傷風(fēng)等疫苗。它的工作方式很 “實(shí)在”：通過(guò)吸附抗原形成微小顆粒，一方面避免抗原被快速分解，另一方面能被免疫細(xì)胞（如樹(shù)突狀細(xì)胞）吞噬，激活炎癥反應(yīng)和 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞，促進(jìn)抗體產(chǎn)生（圖 2）。

不過(guò)鋁佐劑也有短板，比如難以激活細(xì)胞免疫，還可能引起注射部位紅腫等輕微不良反應(yīng)?，F(xiàn)在科學(xué)家正在研發(fā)納米鋁佐劑，試圖提升它的免疫效果，解決現(xiàn)有局限。

2.乳劑佐劑：緩慢釋放，持續(xù)刺激

乳劑佐劑是 “油包水” 或 “水包油” 的混合體系，代表選手有 MF59 和 AS03，常被用于流感疫苗。它們就像一個(gè) “抗原倉(cāng)庫(kù)”，注射后能在體內(nèi)緩慢釋放抗原，讓免疫系統(tǒng)持續(xù)受到刺激；同時(shí)還能激活局部炎癥反應(yīng)，招募更多免疫細(xì)胞參與戰(zhàn)斗（圖 3）。

比如 MF59 佐劑的流感疫苗，能同時(shí)激活體液免疫和細(xì)胞免疫，抗體水平更高、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，尤其適合老年人等免疫功能較弱的人群。AS03 佐劑則在 2009 年 H1N1 流感大流行中發(fā)揮了重要作用，顯著提升了疫苗的保護(hù)效果。

3. 顆粒佐劑：模擬病毒，精準(zhǔn)打擊

這類(lèi)佐劑包括病毒樣顆粒（VLPs）和病毒體（virosomes），它們的特點(diǎn)是 “長(zhǎng)得像病毒，卻沒(méi)有病毒的毒性”。病毒樣顆粒由病毒的外殼蛋白組裝而成，能精準(zhǔn)識(shí)別免疫細(xì)胞，激活 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞，誘導(dǎo)強(qiáng)烈的抗體反應(yīng)和細(xì)胞免疫，HPV 疫苗就常用這種佐劑。

病毒體則更 “逼真”，不僅有病毒的外殼結(jié)構(gòu)，還能通過(guò)疏水作用吸附抗原，增強(qiáng)抗原的穩(wěn)定性和免疫原性，目前已被批準(zhǔn)用于人類(lèi)疫苗，安全性和耐受性都經(jīng)過(guò)了嚴(yán)格驗(yàn)證。

（二）免疫刺激劑：給免疫系統(tǒng) “發(fā)信號(hào)”

免疫刺激劑就像 “信號(hào)兵”，直接激活免疫細(xì)胞表面的受體，觸發(fā)先天免疫反應(yīng)，讓免疫系統(tǒng)從 “休眠狀態(tài)” 快速切換到 “戰(zhàn)斗模式”。其中最具代表性的是TLR 激動(dòng)劑，它們能識(shí)別病原體的特征分子，啟動(dòng)免疫應(yīng)答。

比如 CpG oligonucleotides（TLR9 激動(dòng)劑），能直接激活 B 細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，促進(jìn) Th1 型免疫反應(yīng)和記憶 T 細(xì)胞生成，被用于乙肝疫苗（Heplisav-B）；單磷酰脂質(zhì) A（MPL，TLR4 激動(dòng)劑）毒性低，能增強(qiáng) Th1 免疫反應(yīng)，是 AS04 佐劑的核心成分，廣泛用于 HPV 疫苗（Cervarix）和乙肝疫苗（Fendrix）。

還有 TLR7/8 激動(dòng)劑（如咪喹莫特），能誘導(dǎo)強(qiáng)烈的 Th1 型免疫反應(yīng)，已被用于新冠疫苗（COVAXIN），顯著提升了疫苗的體液免疫和細(xì)胞免疫效果。這些免疫刺激劑的出現(xiàn)，讓疫苗能更精準(zhǔn)地激活免疫系統(tǒng)，針對(duì)不同病原體定制防護(hù)方案。

三、組合佐劑：1+1＞2 的免疫魔法

單一佐劑的效果有限，于是科學(xué)家想到了 “組合拳”—— 將不同類(lèi)型的佐劑搭配使用，發(fā)揮協(xié)同作用，讓免疫效果翻倍。比如葛蘭素史克研發(fā)的 AS 系列佐劑，就是組合佐劑的成功典范。

AS01 佐劑由 MPL（免疫刺激劑）和 QS-21（皂苷類(lèi)成分）組成，包裹在脂質(zhì)體中，能同時(shí)激活 TLR4 信號(hào)通路和炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)強(qiáng)烈的抗體反應(yīng)和細(xì)胞免疫，被用于帶狀皰疹疫苗（Shingrix）和瘧疾疫苗（Mosquirix），其中帶狀皰疹疫苗的保護(hù)效力高達(dá) 97.2%。

AS04 佐劑則是鋁鹽和 MPL 的組合，鋁鹽能延長(zhǎng) MPL 在注射部位的作用時(shí)間，MPL 則激活 TLR4，增強(qiáng) Th1 型免疫反應(yīng)，讓 HPV 疫苗和乙肝疫苗的抗體水平更高、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。這些組合佐劑的成功，證明了通過(guò)合理搭配不同佐劑的優(yōu)勢(shì)，能突破單一佐劑的局限，實(shí)現(xiàn)更高效的免疫防護(hù)。

四、未來(lái)佐劑：更安全、更精準(zhǔn)、更高效

隨著疫苗技術(shù)的發(fā)展，佐劑的研發(fā)也在不斷升級(jí)。未來(lái)的佐劑將朝著三個(gè)方向發(fā)展：

一是更安全：減少不良反應(yīng)，比如優(yōu)化鋁佐劑的配方，降低刺激性；研發(fā)生物可降解的遞送系統(tǒng)，避免長(zhǎng)期殘留。

二是更精準(zhǔn)：針對(duì)不同人群（如老年人、免疫缺陷者）和病原體（如呼吸道病毒、腸道病原體）定制佐劑，比如口服疫苗佐劑需要能抵抗胃腸道的酸堿環(huán)境，靶向腸道免疫細(xì)胞；老年人疫苗佐劑則需要增強(qiáng)免疫細(xì)胞的反應(yīng)性，彌補(bǔ)年齡相關(guān)的免疫衰退。

三是更高效：通過(guò)多佐劑組合、納米技術(shù)修飾等方式，在降低抗原劑量的同時(shí)，提升免疫效果，比如納米顆粒佐劑能精準(zhǔn)靶向淋巴節(jié)點(diǎn)，提高抗原遞送效率；多 TLR 激動(dòng)劑組合能同時(shí)激活多個(gè)免疫信號(hào)通路，增強(qiáng)免疫記憶。

此外，佐劑還將在新型疫苗（如腫瘤疫苗、廣譜流感疫苗）中發(fā)揮重要作用，幫助突破現(xiàn)有疫苗的局限，為人類(lèi)健康提供更全面的保護(hù)。

五、結(jié)語(yǔ)：佐劑的進(jìn)化，就是疫苗的進(jìn)化

從 1926 年鋁鹽佐劑的首次應(yīng)用，到如今的核酸佐劑、組合佐劑，佐劑的百年進(jìn)化史，也是人類(lèi)對(duì)抗傳染病的進(jìn)步史。這些 “隱形功臣” 雖然不直接對(duì)抗病原體，卻通過(guò)激活、強(qiáng)化免疫系統(tǒng)，讓疫苗的防護(hù)力更上一層樓。

未來(lái)，隨著對(duì)免疫機(jī)制的深入理解和技術(shù)的不斷創(chuàng)新，佐劑將變得更安全、更精準(zhǔn)、更高效，助力人類(lèi)研發(fā)出更多對(duì)抗新興傳染病、腫瘤等疾病的疫苗。下次接種疫苗時(shí)，不妨想想這個(gè)背后的 “免疫助推器”，正是它們的默默付出，才讓我們的免疫系統(tǒng)擁有了對(duì)抗疾病的強(qiáng)大力量。

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