細胞代謝具有顯著的可塑性，能夠適應(yīng)生長與穩(wěn)態(tài)的需求【1】。在腫瘤等病理條件下，微環(huán)境常呈酸性且營養(yǎng)匱乏，這些變化深刻影響代謝通路與信號網(wǎng)絡(luò)，擾亂代謝調(diào)控因子的表達，并引發(fā)廣泛的代謝重編程【2】。其中一個典型例子是瓦伯格效應(yīng)：惡性細胞即使在有氧條件下，仍偏好通過糖酵解獲取能量并大量產(chǎn)生乳酸【3】，以滿足快速增殖的代謝需求。此外，腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫細胞與基質(zhì)細胞也會發(fā)生相似的代謝適應(yīng)，影響其成熟、活化及整體功能【4-6】。盡管對惡性細胞的代謝研究已較深入，但關(guān)于腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)細胞與免疫細胞的代謝亞型仍缺乏系統(tǒng)性研究。 更為重要的是，對代謝重編程的調(diào)控機制與關(guān)鍵驅(qū)動因子的系統(tǒng)闡明依然不足，而這對于開發(fā)潛在的治療干預(yù)至關(guān)重要。

近日，同濟大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院王晨飛團隊在 Genome Medicine 發(fā)表了文章Reference-guided computational framework identifies microenvironment metabolic subtypes and targets using pan-cancer single-cell datasets。該研究開發(fā)了基于單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)預(yù)測細胞代謝狀態(tài)及其上游調(diào)控因子的方法MetroSCREEN(https://github.com/wanglabtongji/MetroSCREEN)。

MetroSCREEN 通過快速富集算法量化反應(yīng)級代謝活性，在參考內(nèi)在的基因調(diào)控信號與外在的細胞間相互作用信號的基礎(chǔ)上，采用以Pareto效率和穩(wěn)健秩乘積為核心的多證據(jù)排序方案整合多源信息，最后通過基于約束的因果發(fā)現(xiàn)模塊以推斷代謝調(diào)控的方向性（圖1）。

圖1 MetroSCREEN計算框架

研究人員將 MetroSCREEN 應(yīng)用于泛癌單細胞數(shù)據(jù)【7】，構(gòu)建了成纖維細胞和髓系細胞的泛癌代謝圖譜 MetroTIME (http://wanglab-compbio.cn/MetroTIME/)。該圖譜描繪了腫瘤微環(huán)境中關(guān)鍵基質(zhì)與免疫代謝亞型的獨特能量利用模式及其相關(guān)生物學(xué)特征（圖2）。MetroTIME結(jié)果顯示：成纖維細胞的細胞外基質(zhì)重塑與糖酵解密切相關(guān)；在巨噬細胞中，鞘脂代謝與抗原呈遞/吞噬功能高度耦聯(lián)，并據(jù)此確定了相應(yīng)的上游調(diào)控因子。進一步地，研究人員評估了這些代謝亞型及其調(diào)控因子的臨床關(guān)聯(lián)性，并將其與患者生存結(jié)局、免疫治療反應(yīng)及藥物耐受性相聯(lián)系?？傮w而言，該研究基于富集算法和多源信息整合策略，提出了一種可用于識別代謝亞型及其上游調(diào)控因子的方法。基于泛癌尺度的單細胞公共數(shù)據(jù)，系統(tǒng)闡明了跨腫瘤類型存在的代謝亞型及其調(diào)控靶點，為未來的代謝靶向抗癌治療提供了可操作的候選靶點與策略。

圖2 MetroTIME研究框架的主要發(fā)現(xiàn)和下游應(yīng)用

同濟大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院/附屬同濟醫(yī)院/上海自主智能無人系統(tǒng)科學(xué)中心王晨飛教授和同濟大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院吳秋助理教授為該論文共同通訊作者，同濟大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院博士研究生唐珂、博士后韓雅為文章的共同第一作者，并得到了上海市肺科醫(yī)院張鵬教授、張樂樂副研究員，以及四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院李太文副研究員的大力支持。

論文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13073-025-01572-z

軟件鏈接：https://github.com/wanglabtongji/MetroSCREEN

制版人：十一

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