氨基觀察-創(chuàng)新藥組原創(chuàng)出品

作者 | 鄭曉

對(duì)恒瑞醫(yī)藥而言，瑞拉芙普-α（SHR-1701）的成功上市，是一場(chǎng)從Fast Follow到FIC的“幸運(yùn)逆襲”。

當(dāng)PD-L1/TGF-β雙抗賽道的領(lǐng)頭羊默克四次折戟，讓這一領(lǐng)域的未來充滿變數(shù)時(shí)，恒瑞卻憑借這款藥物順利突圍，不僅成為全球首個(gè)該靶點(diǎn)獲批上市的企業(yè)，更充分展現(xiàn)了傳統(tǒng)大藥企在臨床設(shè)計(jì)與注冊(cè)溝通上的深厚功底。

1月7日，瑞拉芙普-α如期而至。據(jù)NMPA官網(wǎng)，恒瑞醫(yī)藥的抗PD-L1/TGF-βRII雙功能融合蛋白瑞拉芙普-α正式獲批上市，其適應(yīng)癥為聯(lián)合氟尿嘧啶類和鉑類藥物，用于局部晚期不可切除、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管結(jié)合部腺癌的一線治療。

但爭(zhēng)議也隨之而來。瑞拉芙普-α的注冊(cè)臨床治療組為瑞拉芙普-α聯(lián)合化療，對(duì)照組為安慰劑聯(lián)合化療——這一設(shè)計(jì)讓它的成功顯得“似是而非”。

在當(dāng)前胃癌一線治療領(lǐng)域，免疫聯(lián)合化療已成為HER2陰性患者的標(biāo)準(zhǔn)方案，納武利尤單抗、信迪利單抗等多款PD-（L）1抑制劑聯(lián)合化療的方案均已被全球指南推薦，且市場(chǎng)價(jià)格已降至“白菜價(jià)”水平。

盡管跨試驗(yàn)對(duì)比并不嚴(yán)謹(jǐn)，但從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，瑞拉芙普-α并未展現(xiàn)出療效和安全性優(yōu)勢(shì)。疊加PD-（L）1抑制劑成熟的市場(chǎng)格局，讓瑞拉芙普-α的市場(chǎng)前景充滿不確定性。

由此，又延伸出一個(gè)更核心的疑問：瑞拉芙普-α的臨床成功，到底是PD-L1通路的勝利，還是TGF-β的有效助攻？

默克的失落

說到PD-L1/TGF-β雙抗，離不開德國(guó)默克。

2018年的ASCO大會(huì)，憑借優(yōu)秀的早期臨床數(shù)據(jù)，默克的PD-L1/TGF-β雙抗M7824一時(shí)名聲大噪。

看起來，這是“PD-12.0”的潛力選手。通過阻斷PD-L1和TGF-β兩條信號(hào)通路，或許能夠起到解除人體免疫抑制，恢復(fù)機(jī)體免疫殺傷能力的作用，起到1+1＞2的效果。

不過，成也默克，敗也默克。PD-L1靶點(diǎn)的成藥性已經(jīng)過充分驗(yàn)證，但TGF-β前景依然存疑，其復(fù)雜的機(jī)理導(dǎo)致該靶點(diǎn)單藥效果一直不佳。因此，雙抗機(jī)制只是TGF-β靶點(diǎn)成藥路上的一個(gè)探索方向。

讓人不安的是，帶領(lǐng)全球藥企入坑的德國(guó)默克，接連“翻車”。2021年，默克遭遇4連跪：

先是當(dāng)年1月份，默克在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺陷實(shí)體瘤二期臨床、和非小細(xì)胞癌三期臨床宣告失利；

接著是當(dāng)年3月份，默克又宣布該雙抗單藥二線治療BTC（局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌）的II期臨床試驗(yàn)反差；

最后在當(dāng)年8月份，由于未達(dá)到總生存率終點(diǎn)，默克又終止了M7824聯(lián)合吉西他濱和順鉑一線治療BTC患者的研究。

如果說只是在個(gè)別適應(yīng)癥的臨床中出現(xiàn)失敗，或許只是偶然事件，但不到8個(gè)月時(shí)間，在多個(gè)適應(yīng)癥中出現(xiàn)翻車現(xiàn)象，這注定很難用“偶然”去解釋。

默克的高調(diào)失敗，嚴(yán)重打擊了抑制TGF-β能提升PD-（L）1阻斷效果的觀念。

恒瑞的突圍

默克的失敗，并非TGF-β領(lǐng)域的徹底潰敗。

無論是海外以Incyte為代表的藥企，還是國(guó)內(nèi)以恒瑞醫(yī)藥為首的企業(yè)，都仍在該領(lǐng)域持續(xù)深耕。而恒瑞醫(yī)藥，更是全球首個(gè)在TGF-β領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突圍的選手。

這對(duì)于TGF-β領(lǐng)域來說，無疑是一個(gè)積極信號(hào)。當(dāng)然，這也從側(cè)面印證：領(lǐng)頭羊的失敗，或許能為后來者的突圍提供寶貴啟示。

默克之所以失利，過度自信是重要原因之一。例如在胃癌相關(guān)臨床設(shè)計(jì)中，未對(duì)患者的PD-L1表達(dá)狀態(tài)、人群特征進(jìn)行區(qū)分，采用了“一刀切”的策略。

與之相比，恒瑞醫(yī)藥的臨床設(shè)計(jì)更為“精準(zhǔn)”，將PD-L1表達(dá)狀態(tài)（CPS≥5vs<5）、ECOG評(píng)分（0vs1）及腹膜轉(zhuǎn)移情況（有vs無）均納入分層因素。

按照恒瑞醫(yī)藥該研究主要研究者（PI）的說法，這種多維度的分層策略，有助于更清晰地評(píng)估SHR-1701（瑞拉芙普α注射液）聯(lián)合化療在不同亞組患者中的療效差異。

從另一維度來看，這種分層策略也等于為臨床成功“上了保險(xiǎn)”。這一設(shè)計(jì)無疑基于當(dāng)前免疫治療的臨床共識(shí)——CPS評(píng)分越高，患者從免疫治療中獲益的概率通常越大。

對(duì)于瑞拉芙普α注射液來說，CPS≥5分層的設(shè)置，能進(jìn)一步精準(zhǔn)鎖定高獲益潛力人群，為藥物療效的驗(yàn)證提供更明確、更有力的信號(hào)。最終，其成功突圍。

未解決的問題

瑞拉芙普α注射液成功了，似乎又沒有完全成功。

在其獲批的Ⅲ期臨床中，治療組為瑞拉芙普α注射液聯(lián)合化療，對(duì)照組則是安慰劑聯(lián)合化療。

過去，對(duì)于大部分HER2表達(dá)呈陰性的患者，一線（1L）常見的傳統(tǒng)方案確實(shí)是化療，包括以氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)聯(lián)合順鉑/奧沙利鉑、紫杉醇等方案。

只是，近年來，多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)證實(shí)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療可改善胃癌患者的預(yù)后，其中就包括百時(shí)美施貴寶（BMS）的納武利尤單抗、信達(dá)生物的信迪利單抗等。全球指南的推薦方向，也均指向了這些免疫聯(lián)合療法（IO聯(lián)合療法）。

圖片來源：國(guó)金證券研究報(bào)告

不能說恒瑞醫(yī)藥的對(duì)照組選擇存在問題，但由此衍生出一個(gè)疑問：對(duì)比現(xiàn)有PD-1聯(lián)合療法的效果，瑞拉芙普α注射液似乎并未展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。

在PD-L1綜合陽(yáng)性評(píng)分（CPS）≥5的患者中，與安慰劑聯(lián)合化療組相比，瑞拉芙普α注射液聯(lián)合化療組的中位總生存期（OS）為16.8個(gè)月，安慰劑組為10.4個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.53；

在PD-L1CPS≥1亞組分析中，瑞拉芙普α注射液聯(lián)合化療的中位OS高達(dá)16.7個(gè)月，較對(duì)照組（安慰劑聯(lián)合化療）提升6.4個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.57。

圖片來源：國(guó)金證券研究報(bào)告

不過在非頭對(duì)頭對(duì)比情況下，PD-L1綜合陽(yáng)性評(píng)分≥5的患者中，信達(dá)生物的信迪利單抗聯(lián)合化療的OS超過18個(gè)月，替雷利珠單抗聯(lián)合化療的OS也超過17個(gè)月。

這種跨試驗(yàn)對(duì)比雖不嚴(yán)謹(jǐn)，但對(duì)照組選擇的“偏差”，仍衍生出兩個(gè)關(guān)鍵問題：

第一，瑞拉芙普α注射液的臨床成功，究竟是PD-L1通路作用的成功，還是“1+1＞2”的協(xié)同作用成功？

第二，在PD-1藥物價(jià)格已大幅降低（“白菜價(jià)”）的背景下，瑞拉芙普α注射液是否仍是臨床中的優(yōu)選方案？

這些問題，或許仍需恒瑞醫(yī)藥及更多藥企持續(xù)探索答案。而TGF-β相關(guān)機(jī)制的謎團(tuán)，也還需要時(shí)間來解開。

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