當“不死的癌癥”卷土重來，我們還能做什么？

在血液科的病房里，多發(fā)性骨髓瘤（MM）常被稱為“不死的癌癥”。這并非因為它真的無法戰(zhàn)勝，而是因為它像那打不死的“小強”，總是在緩解、復發(fā)、再緩解、再復發(fā)的怪圈里循環(huán)。

每一次復發(fā)，都意味著癌細胞變得更狡猾，也意味著患者身體對藥物的耐受度在下降。對于那些已經(jīng)用過蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑，甚至抗CD38單抗的“三線級以上”難治性患者來說，每一次復發(fā)，都是把他們推向懸崖邊緣。

“還有藥可用嗎？”這是醫(yī)生最怕聽到，卻又必須面對的提問。

最近，國際知名醫(yī)學期刊《白血病》（Leukemia）發(fā)表了一項代號為CC-93269-MM-001的一期臨床研究結果。這項研究不僅展示了一種名為Alnuctamab（以下簡稱ALNUC）的新型藥物的潛力，更重要的是，它為我們揭示了未來治療的一大趨勢：更強的抓取力，更便捷的給藥方式。

今天，我們就透過這項嚴謹?shù)呐R床數(shù)據(jù)，來聊聊這場發(fā)生在微觀世界里的“絕地反擊”。

64歲老張的“抗癌馬拉松”

讓我們先來看看老張的故事（化名）。

老張今年64歲，確診多發(fā)性骨髓瘤已經(jīng)五年了。這五年里，他就像個不知疲倦的馬拉松跑者，只不過賽道是醫(yī)院的走廊。

起初，傳統(tǒng)的化療方案很管用，病情很快控制住了。但好景不長，兩年后指標反彈。醫(yī)生給他換了二線方案，有效，但維持時間變短了。到了去年，老張面臨了最嚴峻的考驗：在經(jīng)歷了三次不同的治療方案后，即使是用上了目前最先進的抗CD38抗體，癌細胞依然在60天內(nèi)瘋狂反撲。

老張的情況，在醫(yī)學上被稱為“復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）”。

“血管都打癟了，每次輸液一坐就是大半天，身體吃不消，心里更慌。”老張的抱怨，道出了無數(shù)晚期病友的心聲。

這時候，如果有一種藥，不用長時間掛吊瓶，打一針皮下注射就能完事，而且還能精準識別那些“耐藥”的癌細胞，該多好？

ALNUC的研究，正是為了回答這個問題而生。

給T細胞裝上“雙重吸鐵石”

要理解這個新藥的厲害之處，我們得先復習一下免疫系統(tǒng)是怎么工作的。

我們的體內(nèi)有一支特種部隊，叫T細胞。理論上，它們應該負責清除體內(nèi)的異類。但在骨髓瘤患者體內(nèi)，癌細胞非常狡猾，它們會偽裝自己，或者讓T細胞“視而不見”。

現(xiàn)在的免疫療法，核心思路就是“拉郎配”——把T細胞強行拉到癌細胞身邊，逼著它們干活。這也就是我們常說的“雙特異性抗體”（雙抗）：一只手拉著T細胞（CD3靶點），一只手拉著骨髓瘤細胞（BCMA靶點）。

但是，ALNUC做了一個結構上的重大升級。

傳統(tǒng)的雙抗是“1+1”結構，一只手拉一個。而ALNUC采用了“2+1”結構。

“1”端： 單臂抓取T細胞，輕輕喚醒它，避免過度激活導致免疫風暴?！?”端： 雙臂死死抓住骨髓瘤細胞表面的BCMA抗原。這就好比警察抓小偷，以前是一只手抓衣領，小偷勁兒大點可能就掙脫了；現(xiàn)在是兩只手死死抱住小偷，再叫身后的特種兵（T細胞）開火。這種設計大大增加了藥物與癌細胞的結合力（親和力），即使是那些BCMA表達量不高的“狡猾”癌細胞，也難逃法網(wǎng)。

從靜脈到皮下：一場“溫和”的風暴

在這項涉及95名患者的臨床試驗中，研究人員做了一個大膽且關鍵的調(diào)整。

起初，藥物是通過靜脈注射（IV）給藥的。效果雖然有，但副作用也隨之而來。最常見的就是細胞因子釋放綜合征（CRS）。簡單說，就是T細胞殺紅了眼，釋放了太多信號，導致患者發(fā)燒、低血壓，甚至缺氧。這就好比為了抓小偷，把整條街都炸了，動靜太大。

于是，研究團隊決定轉(zhuǎn)向皮下注射（SC）。

這一改，奇跡發(fā)生了：

安全性大幅提升： 皮下注射讓藥物緩慢釋放入血，這就削峰填谷，避免了血液中藥物濃度瞬間過高。數(shù)據(jù)顯示，皮下注射組的CRS發(fā)生率明顯降低，且大多數(shù)是輕微的1級或2級，幾乎沒有出現(xiàn)那種需要進ICU的嚴重風暴。炎癥因子減少： 抽血化驗發(fā)現(xiàn)，皮下注射后，IL-6等促炎因子的峰值明顯比靜脈注射低，而且出現(xiàn)得更晚。這意味著患者遭的罪更少。方便： 老張最關心的就是這個。不用再插管子輸液幾個小時，皮下打一針，觀察一會兒就能回家。亮眼的數(shù)據(jù)：絕境中的生機

說了原理和安全性，大家最關心的肯定還是：療效到底咋樣？

參加這項試驗的患者，平均都接受過4線以上的治療，幾乎試遍了市面上的好藥。在這樣的“絕境”下，ALNUC交出了一份令人驚喜的答卷：

黃金劑量組： 在被推薦為后續(xù)研究的30mg劑量組中，緩解率更是高達71.4%！也就是說，10個像老張這樣的難治患者，有7個病情得到了控制。深度緩解： 不僅僅是癥狀消失，在微觀層面，近一半（49.5%）的患者達到了MRD（微小殘留病灶）陰性。這意味著，用高靈敏度的儀器在骨髓里都很難找到癌細胞的蹤跡了。起效迅速： 平均只要一個月左右（4.6周），藥物就開始起效。更讓人振奮的是，隨著治療時間的延長，療效還在加深。很多患者在治療6個月、甚至一年后，依然保持著無進展生存的狀態(tài)。

必須要說的風險與挑戰(zhàn)

作為醫(yī)學科普，我們不能只報喜不報憂。ALNUC雖然表現(xiàn)優(yōu)異，但它依然不是“神水”。

在研究中，感染是一個需要高度警惕的問題。約64%的患者發(fā)生了感染。這是因為BCMA不僅存在于癌細胞表面，也存在于正常的漿細胞（負責產(chǎn)生抗體）表面。藥物在殺滅癌細胞的同時，也誤傷了友軍，導致患者體內(nèi)的免疫球蛋白水平下降，抵抗力變?nèi)酢?/p>

此外，中性粒細胞減少也是常見的副作用。

不過，研究團隊也摸索出了一套應對方案：比如預防性使用抗生素，以及定期給患者補充免疫球蛋白。這就好比雖然城墻破了（免疫力低），但我們可以派巡邏隊（抗生素）和雇傭兵（補充免疫球蛋白）來協(xié)助防御。

科學沒有終點

讀到這里，您可能會問：“這么好的藥，老張什么時候能用上？”

這里需要向大家說明一個誠實且略帶遺憾的事實，也是這篇文章最想傳遞的科學精神。

在論文的討論部分，作者坦誠地提到：盡管數(shù)據(jù)亮眼，但申辦方（藥企）出于戰(zhàn)略考量，已決定終止ALNUC在多發(fā)性骨髓瘤領域的后續(xù)開發(fā)。

請注意，這不是因為藥物不安全，也不是因為療效不好（事實上療效相當能打），而是商業(yè)和戰(zhàn)略層面的決策。

那么，這項研究還有意義嗎？

當然有，而且意義重大。

第一，它用真實的人體數(shù)據(jù)證明了“2+1”這種雙臂抓取結構在人體內(nèi)是行之有效的。這為后續(xù)其他同類藥物的研發(fā)指明了方向——抓得緊，確實殺得狠。

第二，它確立了皮下注射優(yōu)于靜脈注射的地位。未來的雙抗類藥物，大概率都會往“皮下給藥”這個方向卷，因為這對患者的生存質(zhì)量太重要了。

第三，它驗證了“階梯給藥”（劑量一點點加上去）能有效控制免疫風暴。

對于像老張這樣的患者來說，雖然這款特定的藥物可能不會上市，但這項研究就像一塊堅實的鋪路石。它告訴我們，人類對免疫系統(tǒng)的駕馭能力正在飛速提升。就在ALNUC之后，已經(jīng)有Teclistamab、Elranatamab等同類雙抗藥物獲批或在研，它們身上，都能看到這些先行探索者的影子。

醫(yī)學的進步從來不是一蹴而就的奇跡，而是一次次實驗、一組組數(shù)據(jù)累積起來的階梯。

對于骨髓瘤病友而言，請保持信心。不僅是因為新藥層出不窮，更是因為科學家們正在把治療變得更高效、更安全、更像一種“慢性病管理”。#雙抗#

只要路還在延伸，希望就永遠在前頭。

參考文獻：Bar N, Martin T, Hofmeister CC, Mateos MV, Hansson M, Paris L, Namburi S, Ribas P, Santoro A, Rodriguez-Otero P, Creignou M, Chen J, Cao C, Kiesel B, Gaudy A, Thompson EG, Shen Y, Zarif S, Hsu K, Shelat SG, Burgess MR, Godwin C, Costa LJ. Alnuctamab, a bivalent B-cell maturation antigen-targeting T cell engager for patients with relapsed or refractory multiple myeloma: results from a phase 1, first-in-human study. Leukemia. 2026 Jan 7. doi: 10.1038/s41375-025-02841-x. Epub ahead of print. PMID: 41501501.

溫馨提示： 本文內(nèi)容基于臨床研究分享，具體的治療方案務必由主治醫(yī)生根據(jù)患者個體情況制定。

文 | 醫(yī)路懸壺