引言

慢性乙型肝炎（CHB）影響著全球超過(guò)2.5億人，是導(dǎo)致約56%肝癌病例的主要原因，長(zhǎng)期以來(lái)一直缺乏能夠?qū)崿F(xiàn)功能性治愈的有限療程療法。近日，制藥巨頭葛蘭素史克（GSK）宣布，其與Ionis Pharmaceuticals合作開發(fā)的反義寡核苷酸藥物bepirovirsen，在一對(duì)備受矚目的III期臨床試驗(yàn)中取得了積極結(jié)果，達(dá)到了主要終點(diǎn)。這一成功為GSK向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交上市申請(qǐng)奠定了基礎(chǔ)，有望為CHB治療帶來(lái)變革性突破。

關(guān)鍵臨床試驗(yàn)結(jié)果

GSK在兩項(xiàng)名為B-Well 1和B-Well 2的III期研究中評(píng)估了bepirovirsen，這些研究涉及29個(gè)國(guó)家的超過(guò)1800名CHB患者。試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)，證明在基線乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平低于3000 IU/ml的患者中，bepirovirsen聯(lián)合當(dāng)前核苷（酸）類似物標(biāo)準(zhǔn)治療相比單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)治療，實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著且具有臨床意義的功能性治愈率提升。

在這兩項(xiàng)研究中，“功能性治愈”被定義為治療結(jié)束后至少24周內(nèi)，實(shí)現(xiàn)HBsAg消失和HBV DNA檢測(cè)不到。GSK指出，結(jié)果在所有分級(jí)終點(diǎn)上均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，特別是在HBsAg低于1000 IU/ml的患者亞組中“顯示出更大的效應(yīng)”。研究“顯示出可接受的安全性和耐受性特征，與其他研究中報(bào)告的一致”。GSK計(jì)劃將詳細(xì)數(shù)據(jù)留待即將召開的學(xué)術(shù)會(huì)議公布，并計(jì)劃在今年第一季度向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交批準(zhǔn)申請(qǐng)。

藥物機(jī)制與戰(zhàn)略意義

Bepirovirsen是一種旨在通過(guò)減少乙型肝炎病毒復(fù)制、抑制HBsAg并刺激免疫系統(tǒng)來(lái)有效治療CHB的藥物。如果成功獲批，bepirovirsen——這款GSK于2019年以2500萬(wàn)美元首付款從Ionis許可獲得的藥物——可能成為“CHB的首個(gè)有限、六個(gè)月療程的治療選擇，并作為未來(lái)序貫治療策略的基石”。

GSK首席科學(xué)官Tony Wood博士表示：“Bepirovirsen有潛力通過(guò)實(shí)現(xiàn)顯著的功能性治愈率來(lái)改變CHB患者的治療目標(biāo)——這是該疾病的首次突破?！盙SK在一年前因數(shù)據(jù)不佳而終止了另一款功能性治愈候選藥物（治療性疫苗GSK3528869）的研發(fā)。除了bepirovirsen，GSK在CHB領(lǐng)域還有多款資產(chǎn)處于臨床開發(fā)階段，包括靶向乙肝病毒的siRNA藥物GSK5637608、PAPD5/PAPD7抑制劑GSK3965193以及TLR8激動(dòng)劑GSK5251738。

展望

Bepirovirsen III期試驗(yàn)的成功，標(biāo)志著全球在追求乙型肝炎功能性治愈的道路上邁出了關(guān)鍵一步。其有限療程的治療模式若獲批準(zhǔn)，將顯著減輕患者長(zhǎng)期治療和監(jiān)測(cè)的負(fù)擔(dān)，并可能改變疾病的自然進(jìn)程。業(yè)界將密切關(guān)注其監(jiān)管審評(píng)進(jìn)展以及未來(lái)作為聯(lián)合療法基石的潛力，這為最終攻克慢性乙型肝炎帶來(lái)了新的希望。

參考資料：

Autologous multiantigen-targeted T cell therapy for pancreatic cancer: a phase 1/2 trial. Nat Med. 2026 Jan 2.

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