骨關節(jié)炎（ Osteoarthritis ，OA）是最具威脅性 的 關節(jié)疾病之一，會導致膝關節(jié)、脊柱、顳下頜關節(jié)（ Temporomandibular joint ，TMJ） 、腕關節(jié) 等不同關節(jié)系統(tǒng)功能受損，目前全球患者已 近 6 億，是重大的國際公共衛(wèi)生問題。作為骨關節(jié)系統(tǒng)的重要功能單元，纖維軟骨 與周圍結締組織 在 OA 發(fā)生后 出現難以逆轉 的結構破壞且自我修復能力較差，是 OA 臨床療效不佳的關鍵瓶頸。目前針對 OA 纖維軟骨 損傷 修復 構建 創(chuàng)新生物療法存在兩大障礙： OA 纖維軟骨 與周圍結締組織的損傷 和重塑 受復雜 生物力學環(huán)境影響，而 相關 時空轉錄圖譜 的 缺失導致研究者難以高效 篩選精準 靶點； 與此同時 ，不同關節(jié)的纖維軟骨 與周圍結締組織 在細胞 - 基質組成上具有異質性，新療法是否能在不同關節(jié) 取得 普適性療效缺乏實驗證據。

近日，四川大學華西口腔 醫(yī) （學）院祝頌松教授、畢瑞野副教授與四川大學華西醫(yī)院于浩澎副研究員、寧波市第一醫(yī)院應彬彬主任醫(yī)師合作在 Science Advances 發(fā)表了題為

Integrin inhibition facilitates fibrocartilaginous transformation in connective tissue in osteoarthritis

研究者團隊首先繪制了關節(jié)盤前移位 （ Anterior disc displacement ） 繼發(fā)顳下頜關節(jié)骨關節(jié)炎 （ ADD-TMJOA ）患者的 盤 纖維軟骨 與盤后結締組織 損傷 成分 - 力學 - 細胞全景圖， 發(fā)現盤 纖維軟骨與盤 后 結締組織 ECM 的 無序改建是 導致 軟骨力學異常與 OA 進展的加劇因素。通過單細胞 - 空間 轉錄組 整合分析結合 小鼠 譜系示蹤實驗發(fā)現源自 血管周 微環(huán)境的 COL5A1 + 成纖維細胞亞群在盤纖維軟骨與盤 后 結締組織 ECM 失穩(wěn) 中擔任重要 “ 功能細胞 ” 角色 ： ADD-TMJOA 中，盤 后 結締組織血管 向盤纖維軟骨增生浸潤 ， COL5A1 + 成纖維細胞被激活并大量聚集 于 盤纖維軟骨與盤 后 結締組織交界區(qū)，參與該區(qū)域 ECM 的合成與分解，導致該 區(qū)域纖維軟骨成分 - 力學變化 。

進一步 整合以往已發(fā)表的膝關節(jié) OA 與脊柱關節(jié) OA 單細胞 轉錄組 數據，系統(tǒng) 比較不同 OA 病程與不同 關節(jié) 區(qū)域的纖維軟骨 與周圍結締組織 單細胞 轉錄模式變化 ， 研究者團隊 篩選出 Integrin αV/β5 作為不同關節(jié) OA 中 COL5A1 + 成纖維細胞 異常 激活的主要調控通路。相關表型也在 ADD-TMJOA 小鼠與椎間盤損傷誘導 脊柱 OA 小鼠模型中 進行 驗證 ， 提示這一 從 TMJ 中發(fā)現的 ECM 重塑 機制在 不同 關節(jié) OA 中具有 普適性 。 而采用 Integirn αV/β5 特異性抑制劑 Cilengitide 對 ADD-TMJOA 小鼠進行 關節(jié)局部注射 實驗，發(fā)現 靶向抑制 Integirn αV/β5 在 降低 盤 纖維 軟骨 與盤后結締組織 中 TGF -β 1 的 同時 上調 TGF -β 2/3 的表達 ，是 ECM 重塑從無序向有序轉化的重要潛在機理。

最后， 研究者團隊 創(chuàng)建 了 ADD-TMJOA 小型豬模型， 通過與人類 TMJ 結構功能高度相似的大型動物模型 進一步探究 Cilengitide 在 TMJOA 臨床 治療中 的應用前景 。 發(fā)現 Cilengitide 能夠 顯著改善 ADD-TMJOA 小型豬模型的 骨 關節(jié)炎評分 ，彰顯了 將 靶向 調控纖維軟骨與周圍結締組織 ECM 重塑作為 OA 治療 臨床 新思路的可行性 。

四川大學畢瑞野副教授、博士生楊仙妮、李昊瀚、詹琰靜 為本論文的第一作者 ； 四川大學祝頌松教授、 于浩澎副研究員、寧波市第一醫(yī)院應彬彬主任醫(yī)師為本論文共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.ady4112

制版人： 十一

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