導(dǎo)讀

近日，四川大學(xué)夏瑩團(tuán)隊聯(lián)合成都大學(xué)明佳林團(tuán)隊在《Angewandte Chemie International Edition》發(fā)表題為“Asymmetric Synthesis of Fluorinated Cyclobutenes Containing Quaternary Carbon Stereocenters by Rh-Catalyzed Defluoroarylation”的研究論文，并入選期刊Very Important Paper（VIP）。本研究報道了銠催化偕二氟環(huán)丁烯與芳基硼酸酯的不對稱脫氟芳基化反應(yīng)，通過加成/β-氟消除過程，以高對映選擇性構(gòu)建了含有手性季碳中心的氟代環(huán)丁烯化合物。同時，該方法可實現(xiàn)“一鍋法”的連續(xù)雙芳基化，合成結(jié)構(gòu)多樣的非對稱二芳基環(huán)丁烯。文章鏈接doi：10.1002/anie.202525455。

在現(xiàn)代藥物化學(xué)中，將氟原子或含氟基團(tuán)引入有機(jī)分子中是優(yōu)化其理化性質(zhì)和生物活性的關(guān)鍵策略。氟原子獨(dú)特的電子效應(yīng)和空間位阻，常能顯著改善分子的脂溶性、代謝穩(wěn)定性及與靶點(diǎn)的結(jié)合能力。其中，含氟的四元環(huán)（如環(huán)丁烷、環(huán)丁烯）結(jié)構(gòu)因其剛性強(qiáng)、可作為芳香環(huán)的生物電子等排體，在藥物設(shè)計中備受關(guān)注。代表性藥物包括含有偕二氟環(huán)丁烷片段的抗癌藥Ivosidenib，以及含單氟環(huán)丁烷的PET示蹤劑Fluciclovine（圖1a）。盡管氟代四元環(huán)片段的應(yīng)用日益增長，但不對稱合成此類氟代四元環(huán)，尤其是含有手性季碳中心的方法還亟待發(fā)展。另一方面，通過對（多）氟化合物進(jìn)行脫氟官能化，是獲取復(fù)雜含氟分子的一種策略。其中，不對稱加成/β-氟消除過程是構(gòu)建高對映選擇性手性中心的成熟策略。然而，此類加成/β-氟消除策略此前尚未應(yīng)用于構(gòu)建含有手性季碳中心的氟代烯烴（圖1b）。夏瑩研究員團(tuán)隊前期一直致力于過渡金屬催化（含氟）小環(huán)化學(xué)及手性季碳中心構(gòu)建的研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 10626–10631; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202307129; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202304462; Angew. Chem. Int. Ed.2024, 63, e202319647; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202403602;Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202401451; Nat. Commun.2024, 15, 4317; J. Am. Chem. Soc.2025, 147, 16773–16780）。近日，該團(tuán)隊發(fā)展了銠催化偕二氟環(huán)丁烯與芳基硼酸酯的不對稱脫氟芳基化反應(yīng)，首次實現(xiàn)了含有手性季碳中心的氟代環(huán)丁烯的高效、高對映選擇性合成（圖1c）。該反應(yīng)成功的關(guān)鍵在于精準(zhǔn)調(diào)控區(qū)域選擇性和對映選擇性，同時在空間擁擠的環(huán)境中保持張力環(huán)丁烯環(huán)的完整性。更為重要的是，該方法可進(jìn)一步拓展，通過“一鍋法”策略依次引入兩個不同的芳基，實現(xiàn)非對稱二芳基環(huán)丁烯的可控合成。

圖1. 氟代四元環(huán)的藥物應(yīng)用及其合成方法發(fā)展 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

條件篩選

研究人員以苯基取代的偕二氟環(huán)丁烯1a和4-聯(lián)苯硼酸2a-1為模型底物，在銠催化下進(jìn)行條件篩選（圖2）。在手性配體篩選中，(R)-BINAP （L1） 表現(xiàn)出最佳的手性控制效果。值得注意的是，使用膦配體時僅生成少量雙芳基化副產(chǎn)物，而新開發(fā)的雙烯配體L6則因部分發(fā)生雙芳基化導(dǎo)致收率降低。對銠前體、添加劑、堿、聯(lián)苯硼試劑、溫度及時間的篩選最終確定了最佳反應(yīng)體系。

圖2. 條件篩選 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

底物范圍

在最優(yōu)條件下，研究人員系統(tǒng)考察了偕二氟環(huán)丁烯和芳基硼酸酯的底物適用范圍（圖3）。對于芳基取代的偕二氟環(huán)丁烯，無論芳環(huán)上帶有給電子基團(tuán)（甲基、甲氧基等）還是吸電子基團(tuán)（氟、氯、溴等），均能以中等至良好收率獲得手性單氟環(huán)丁烯（3a–3k）。產(chǎn)物的絕對構(gòu)型通過3a的單晶X射線衍射分析得到確證。芳基硼酸酯的適用范圍同樣廣泛 （3l–3t），通常都能獲得高對映選擇性。其中，帶有給電子基的芳基硼酸酯通常顯示出比帶吸電子基更高的ee值?？臻g位阻方面，間位取代的芳基和2-萘基硼酸酯能順利反應(yīng)，而鄰位取代類似物和1-萘基硼酸酯則不發(fā)生反應(yīng)。

圖3. 芳基取代偕二氟環(huán)丁烯的底物范圍考察 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

對于烷基取代的偕二氟環(huán)丁烯，在雙膦配體催化體系下反應(yīng)性不佳。研究人員通過將催化劑體系更換為[Rh（diene*）Cl]?，成功解決了反應(yīng)性及對映選擇性問題（圖4）。一系列帶有不同取代基、醚官能團(tuán)及不同鏈長的烷基取代底物都能在修改后的條件下順利反應(yīng)，以良好收率和優(yōu)異的對映體純度獲得產(chǎn)物（5b–5i）。多種芳基硼酸酯，包括稠合（多）芳香硼酸酯和各種取代的苯硼酸酯，均具有良好的兼容性，能以中等到高產(chǎn)率及高對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物 （5j–5ad）。

圖4. 烷基取代偕二氟環(huán)丁烯的底物范圍考察 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

一鍋法雙芳基化及應(yīng)用探索

在底物拓展過程中，研究人員觀察到單氟環(huán)丁烯產(chǎn)物可發(fā)生進(jìn)一步的芳基化。受此啟發(fā)，探索了在“一鍋”條件下，使用第二種不同的芳基硼酸酯對單氟環(huán)丁烯進(jìn)行連續(xù)的C–F鍵芳基化（圖5）。對于烷基取代底物，通過一鍋法雙脫氟芳基化成功構(gòu)建了手性二芳基環(huán)丁烯6a–6f。對于芳基取代的偕二氟環(huán)丁烯底物，則獲得了三芳基環(huán)丁烯6i。該方法無需中間體分離，可在單次操作中引入兩個不同的芳基，展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。

圖5. 一鍋法雙芳基化應(yīng)用 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

該不對稱脫氟芳基化反應(yīng)的合成實用性通過放大反應(yīng)和后續(xù)轉(zhuǎn)化研究得到進(jìn)一步證明（圖6）。模型反應(yīng)成功放大至1 mmol規(guī)模。此外，單氟環(huán)丁烯可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為多種功能化衍生物。

圖6. 合成應(yīng)用 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

反應(yīng)機(jī)理與立體控制模型

基于前期研究和實驗結(jié)果，研究人員提出了解釋所觀察對映選擇性的立體控制模型（圖7）。對于雙膦配體體系，偕二氟環(huán)丁烯傾向于通過其si-面接近芳基-銠配合物的空配位點(diǎn)，遷移插入后經(jīng)β-氟消除得到產(chǎn)物3a。而通過re-面接近則因底物苯基部分與(R)-BINAP的苯基之間存在空間排斥而不利。對于雙烯配體體系，烷基取代的偕二氟環(huán)丁烯則優(yōu)先通過其re-面接近，以規(guī)避底物烷基取代基與雙烯配體龐大酰胺基團(tuán)之間的空間排斥。

圖7. 脫氟芳基化的立體控制模型 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)

綜上所述，作者發(fā)展了一種銠催化偕二氟環(huán)丁烯與芳基硼酸酯的不對稱脫氟芳基化反應(yīng)，首次實現(xiàn)了含有手性季碳中心的氟代四元環(huán)的不對稱合成。該轉(zhuǎn)化通過加成/β-氟消除策略進(jìn)行，有效解決了氟代小環(huán)骨架不對稱構(gòu)建中的長期挑戰(zhàn)。此外，原位引入第二種不同的芳基硼酸酯可實現(xiàn)“一鍋法”雙脫氟芳基化，通過非常規(guī)的anti-β-氟消除途徑得到非對稱二芳基環(huán)丁烯。這些發(fā)現(xiàn)不僅為張力氟化體系中的不對稱C–F鍵活化建立了新范式，也為設(shè)計具有潛在藥物相關(guān)性的手性氟化骨架提供了一個多功能平臺。

文獻(xiàn)詳情：

Asymmetric Synthesis of Fluorinated Cyclobutenes Containing Quaternary Carbon Stereocenters by Rh-Catalyzed De?uoroarylation

Fushan Yuan, Jie Jia, Hui-Ru Jin, Xufei Yan, Jialin Ming* and Ying Xia*

Angew. Chem. Int. Ed.2026, e25455.

https://doi.org/10.1002/anie.202525455

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