基于指南指導的藥物治療（GDMT），解析鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）與鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）在CKD管理中的多維差異與聯(lián)合治療策略。

慢性腎臟?。–KD）是全球性的公共衛(wèi)生問題，患病率持續(xù)上升。據(jù)IMPACT CKD研究預測，到2032年，我國CKD總體流行率將達14%，晚期CKD、透析及腎移植后存活患者數(shù)量亦呈增長趨勢[1]。面對這一嚴峻挑戰(zhàn)，指南指導的藥物治療（GDMT）成為CKD管理的核心策略。近年來，鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）與鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）在CKD治療中展現(xiàn)出明確的心腎保護作用，成為2024 改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南更新的重要內(nèi)容[2]。本文將從指南推薦、循證證據(jù)、作用機制及聯(lián)合治療等方面，系統(tǒng)闡述SGLT2i與MRA在CKD管理中的差異與協(xié)同價值。

指南推薦差異：SGLT2i為一線，MRA為二線

2024年3月，KDIGO發(fā)布了《CKD評估和管理臨床實踐指南》（以下簡稱“2024 KDIGO CKD指南”），在時隔12年后做出了重要更新。在藥物治療的推薦建議中，SGLT2i與MRA的推薦層級存在明確差異。

SGLT2i被推薦為一線治療，適用于廣泛CKD人群，包括合并或未合并2型糖尿?。═2DM）的患者，且起始估算腎小球濾過率（eGFR）門檻較低。MRA則作為二線治療，用于經(jīng)標準治療后仍殘留蛋白尿的T2DM合并CKD患者，不包含非糖尿病CKD患者[2]。

圖1 2024 KDIGO CKD指南推薦的治療方案[2]

指南對二者的具體推薦意見如下[2]：

表1 2024 KDIGO CKD指南對SGLT2i和MRA的推薦建議[2]

循證證據(jù)差異：人群廣度與終點強度

指南推薦的差異源于二者的關鍵性Ⅲ期臨床試驗所納入的人群與取得的終點結果。

■SGLT2i的一線地位：基于廣泛CKD人群的硬終點獲益

SGLT2i的里程碑研究DAPA-CKD納入了4304例合并或不合并T2DM的CKD患者[eGFR 25~75mL/min/1.73m2，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）200~5000mg/g]，研究設計本身就覆蓋了更廣泛的CKD疾病譜。該研究結果顯示，與安慰劑相比，達格列凈顯著降低主要復合終點 [eGFR持續(xù)下降≥50%，進展為終末期腎?。‥SKD），心血管或腎臟死亡] 風險達39%（HR=0.61，95% CI：0.51~0.72，P＜0.001），顯著降低CKD患者腎臟復合終點風險44%（HR=0.56，95% CI：0.45~0.68，P<0.001）。在安全性方面，兩組的不良事件和嚴重不良事件的發(fā)生率總體上相似，受試者未報告糖尿病酮癥酸中毒，非糖尿病患者中未增加低血糖風險[3]。此外，該研究預設亞組分析表明，這一獲益在T2DM和非T2DM亞組中表現(xiàn)一致[4]。

此外，達格列凈還顯著降低了心血管（CV）死亡或因心力衰竭住院（hHF）的風險（HR= 0.71, 95% CI：0.55~0.92，P=0.009）以及全因死亡風險（HR=0.69, 95% CI：0.53~0.88，P=0.004）。隨后EMPA-KIDNEY研究進一步將eGFR適用范圍拓展至20mL/min/1.73m2，再次證實了SGLT2i在廣泛CKD患者（即包含非糖尿病CKD）中的腎臟及生存獲益，并且未觀察到恩格列凈增加總體嚴重不良事件發(fā)生率[5]。這些高質(zhì)量的證據(jù)共同奠定了SGLT2i在CKD管理中的一線基礎治療地位。

■MRA的二線定位：聚焦于T2DM相關CKD的腎臟保護

MRA的證據(jù)主要來源于FIDELIO-DKD[6]和FIGARO-DKD[7]兩項Ⅲ期研究，這兩項研究納入人群均為合并T2DM的CKD患者。FIDELIO-DKD針對晚期CKD（UACR 30-<300mg/g且eGFR≥25-<60mL/min/1.73m2 或UACR≥300mg/g且eGFR≥25-<75mL/min/1.73m2），結果顯示非奈利酮可顯著降低腎臟復合終點（腎衰竭、eGFR較基線持續(xù)下降≥40%或腎臟死亡）風險達18%（HR=0.82, 95% CI：0.73~0.93，P=0.001）[6]；非奈利酮組與安慰劑組不良事件發(fā)生頻率相似，與試驗方案相關的高鉀血癥中止發(fā)生率高于安慰劑組（2.3% vs. 0.9%）。在主要評估心血管結局的FIGARO-DKD研究中，非奈利酮顯著降低主要心血管事件復合終點（CV死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）風險達13%（HR=0.87，95% CI：0.76~0.98，P=0.026），但腎臟復合終點風險的降低未顯示出統(tǒng)計學顯著性（HR=0.87, 95% CI：0.75~1.01, P=0.069）[7]；不良事件的總體發(fā)生頻率在各組間相似，因高鉀血癥導致試驗方案中止的發(fā)生率高于安慰劑組（1.2% vs. 0.4%）。

優(yōu)化用藥管理：SGLT2i與MRA的臨床協(xié)同應用

值得注意的是，盡管指南將MRA定位為二線治療，但并不能片面地理解為臨床價值不足。SGLT2i與MRA都是CKD GDMT的核心藥物，掌握好二者差異點可為患者提供更個體化的方案。由于二者作用機制的不同，在聯(lián)合應用中還能發(fā)揮獨特的協(xié)同作用，正確認識指南建議與藥物機制可助力臨床管理的優(yōu)化。

■SGLT2i的多重保護機制

SGLT2i通過三重機制延緩CKD進展，發(fā)揮獨立于降糖的腎臟保護作用：

• 改善腎臟血流動力學：SGLT2i通過抑制近端小管鈉葡萄糖重吸收，恢復管球反饋，收縮入球小動脈，從而降低腎小球內(nèi)高壓、高濾過和高灌注，這是其延緩CKD進展的核心機制之一[8]；

• 調(diào)節(jié)能量代謝與減輕氧化應激：SGLT2i通過抑制腎小管重吸收，緩解缺氧，同時改善心腎細胞能量代謝，改善線粒體功能，減少活性氧（ROS）產(chǎn)生，從而減輕腎小管缺氧和氧化應激損傷[9-11]；

• 抗炎與抗纖維化：SGLT2i可通過多種途徑抑制炎癥級聯(lián)反應、下調(diào)纖維化信號分子和激活自噬，發(fā)揮抗炎抗纖維化作用[12]。

■MRA的抗炎抗纖維化機制

MRA通過選擇性拮抗鹽皮質(zhì)激素受體（MR）的過度激活發(fā)揮作用。MR的過度激活在CKD和糖尿病狀態(tài)下是驅動炎癥、纖維化和氧化應激的關鍵通路。MRA通過直接阻斷這一通路，減少促炎和促纖維化介質(zhì)的產(chǎn)生，發(fā)揮直接的腎臟、心臟保護作用[13]。

■MRA與SGLT2i聯(lián)用產(chǎn)生機制協(xié)同，帶來多方面獲益

SGLT2i與MRA的作用機制存在互補性。SGLT2i從代謝和血流動力學上游進行干預，而MRA則通過直接抑制MR，從分子層面抑制炎癥、纖維化和氧化應激。理論上，二者聯(lián)用可共同抑制影響CKD進展的多重驅動因素[14]。在臨床研究中，SGLT2i與MRA聯(lián)用已被證實在降低蛋白尿等腎臟獲益等方面的協(xié)同效應。

• CONFIDENCE研究：MRA聯(lián)合SGLT2i治療后UACR降幅優(yōu)于單藥

CONFIDENCE研究是一項隨機、雙盲、國際多中心的Ⅲ期臨床試驗，納入了818例T2DM合并CKD患者，所有患者在入組前已接受最大耐受劑量的腎素-血管緊張素系統(tǒng)拮抗劑（RASi）治療。研究將患者隨機分為三組：聯(lián)合治療組（MRA+SGLT2i）、MRA單藥治療組、SGLT2i單藥治療組。結果顯示，至第180天時，聯(lián)合治療組的降幅優(yōu)于任一單藥治療組：相比非奈利酮單藥，聯(lián)合治療組降幅高出29%（LSMR=0.71；95% CI：0.61~0.82，P<0.001）；相比恩格列凈單藥，聯(lián)合治療組降幅高出32%（LSMR=0.68；95% CI：0.59~0.79，P<0.001）。所有治療方案（單藥及聯(lián)合）均未發(fā)生非預期不良事件，癥狀性低血壓、急性腎損傷及導致停藥的高鉀血癥均不常見[15]。該研究亞組分析進一步證實，無論患者處于KDIGO風險分層的何種階段，聯(lián)合治療均能一致性地降低UACR [16]。

• FIDELITY分析：MRA聯(lián)用SGLT2i有降低心腎終點的趨勢

FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD兩項研究的匯總分析FIDELITY分析顯示，與基線未接受SGLT2i治療的T2DM合并CKD患者相比，基線時接受SGLT2i治療的患者心血管復合終點、腎臟復合終點、hHF、全因死亡風險均更低（表2）[17]。

表2 FIDELITY匯總分析中根據(jù)基線期是否接受

SGLT2i治療分組患者的腎臟及心血管復合終點分析[17]

• 近期美國研究：MRA聯(lián)合SGLT2i與降低CKD患者不良腎臟事件、全因死亡風險相關

一項美國多中心、回顧性研究納入近4.8萬例CKD患者，比較了SGLT2i與MRA聯(lián)合治療與二者單藥治療的效果。結果顯示，聯(lián)合治療組發(fā)生主要腎臟不良事件（MAKE）的風險顯著低于MRA單藥組（aHR=0.20，95% CI：0.09~0.45；P＜0.001）和SGLT2i單藥治療組（aHR=0.44，95% CI：0.22~0.89；P=0.02）。在全因死亡風險方面，與單用MRA相比，聯(lián)合治療使全因死亡風險降低69%（aHR=0.31，95% CI：0.12~0.82；P=0.013），與單用SGLT2i相比，聯(lián)合治療使全因死亡風險降低59%（aHR=0.41，95% CI：0.17~0.96；P=0.035）。在進展至ESKD等復合終點上，聯(lián)合治療組均較任一單藥治療組均有進一步降低。相比SGLT2i單藥治療組，聯(lián)合治療組中高鉀血癥風險更高（aHR=1.36；95% CI：1.08~1.71）。[18]。

結語

SGLT2i與MRA同為CKD GDMT中的重要組成部分，但二者在指南推薦、循證證據(jù)和作用機制上存在明確差異。SGLT2i憑借其在廣泛CKD人群中對腎臟硬終點、心血管事件和全因死亡的獲益，確立了其一線基礎治療的地位。MRA則在合并T2DM的CKD患者中展現(xiàn)出腎臟保護作用，作為二線治療的重要選擇。在臨床實踐中，治療決策應在遵循指南的基礎上，結合患者具體情況予以個體化制定。對于適合的患者，在充分監(jiān)測下聯(lián)合使用SGLT2i與MRA，有望成為進一步優(yōu)化CKD管理、改善患者預后的有效策略。

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審批編碼：CN-175167 過期日期：2027-04-06

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